Палеев филипп николаевич отзывы. Николай романович палеев родился
Диссертация
Палеев, Филипп Николаевич
Ученая cтепень:
Доктор медицинских наук
Место защиты диссертации:
Код cпециальности ВАК:
Специальность:
Кардиология
Количество cтраниц:
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы. 13 СОБСТВЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3. Серологические маркеры повреждения миокарда.
Глава 4. Клеточная реакция иммунной системы.
4.1. Изменение популяционного и субпопуляционного 100 состава лимфоцитов у больных ИИМ.
4.2. Оценка функционального состояния лимфоцитов крови.
4.3. Оценка факторов клеточной агрессии. 107 4.4.0ценка фагоцитоза.
Глава 5. Роль цитокинов в патогенезе миокардита.
5.1. Фактор некроза опухоли-альфа.
5.2. Уровень ИФН-а и ИФН-у в крови больных ИИМ.
5.3. Роль ИЛ-2 и ИЛ-12 в патогенезе ИИМ.
5.4. Роль цитокинов Т-хелперов 2 типа в патогенезе ИИМ.
Глава 6. Показатели апопотоза лимфоцитов.
Глава 7. Формирование гуморального ответа у больных ИИМ.
Глава 8. Аутоантитела и их роль в патогенезе ИИМ. 138 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 148 ВЫВОДЫ 174 Практические рекомендации 176 Список литературы
Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты"
Актуальность проблемы
Некоронарогенные заболевания миокарда (НЗМ) являются одной из основных проблем в клинике внутренних болезней и требуют как новых методов диагностики , так и патогенетически обоснованной терапии . Ведущее место среди НЗМ по распространенности и тяжести занимают миокардиты. Согласно данным отечественных и зарубежных авторов, на них приходится от 9 до 11 % общего числа кардиологических больных. В период эпидемий вирусных инфекций частота встречаемости электрокардиографических признаков повреждения миокарда увеличивается и регистрируется в 12 -42% случаев .
Инфекционно-иммунный миокардит (ИИМ) - это заболевание сердца , индуцированное инфекцией. Многочисленные исследования показали, что инфекция запускает интенсивный иммунный ответ, цель которого состоит в элиминации возбудителя или его частиц, попавших в миокард . При этом показано, что иммунные реакции у этих больных трансформируются в аутоиммунное повреждение миокарда, что в совокупности с вирусиндуцированным миолизом приводит к гибели кардиомиоцитов , нередким результатом чего является развитие сердечной недостаточности (СН) .
Именно воздействие иммунной системы на ткань миокарда во многом определяет характер течения миокардита и формирование основных клинических проявлений заболевания.
Данные статистических исследований указывают на неуклонный рост распространенности синдрома сердечной недостаточности при различных заболеваниях сердца. За последние 30 лет количество больных в Северной Америке удвоилось при среднем ежегодном приросте населения в 400 тысяч человек. В 1996 году в США было зарегистрировано более 3 миллионов больных, а в России около 3,5 млн .
Терапия основного клинического синдрома миокардитов - СН основывается на активном лечении ее проявлений. Однако, несмотря на определенные успехи в области диагностики и терапии НЗМ, смертность от этого грозного осложнения по-прежнему высока. Около 15% заболевших умирают в течение 1 года после постановки диагноза СН, а в последующие 5 лет - еще 50% больных. По результатам исследования SOLVD investigation (1990 г.), в трети случаев причиной смерти больных является внезапная остановка сердца .
В настоящее время лечение СН при НИМ и других некоронарогенных заболеваниях миокарда ориентировано, в основном, на создание благоприятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки применением нитратов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов, а также ряда противовоспалительных препаратов стероидного и нестероидного происхождения. Однако остается, на наш взгляд, далеко не решенной проблемой терапия НИМ.
В значительной мере это связано с недостаточной изученностью патогенеза НЗМ и, в частности, иммунных механизмов.
Поэтому поиск новых подходов, направленных на углубленное изучение патогенетических механизмов, может способствовать не только своевременной и точной диагностике миокардитов, но и разработке новых методов лечения.
Одним из наиболее перспективных подходов к изучению нарушений иммунорегуляции при различных патологических состояниях является исследование поверхностного фенотипа иммунорегуляторных клеток периферической крови. Анализ периферической крови с использованием моноклональных антител к различным антигенам лимфоцитов занимает важное место в современной экспериментальной и клинической иммунологии. В литературе имеются сообщения, посвященные изучению особенностей экспрессии при ИИМ мембранных антигенов, характеризующих основные популяции и субпопуляции лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (хелперно-индукторные Т-клетки), CD8+ (супрессорно-цитотоксические Т-лимфоциты), CD72+ (В-лимфоциты). Однако полученные в этих работах результаты противоречивы, и, представляя несомненный научный интерес, не отражают состояния иммунной системы у этих больных, видимо из-за отсутствия выраженных нарушений .
В связи с этим большой практический интерес представляет изучение, наряду с популяционным составом, поверхностной экспрессии антигенов лимфоцитов, свидетельствующих об активации иммунной системы. Высокая информативность и практическая ценность такого подхода уже была показана на примере некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний: бронхиальной астмы , рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани и др. . Однако он практически не был использован при изучении состояния иммунной системы у больных ИИМ.
Важнейшими функциями в регуляции и определении направленности иммунного ответа обладают цитокины. Показано, что резкое повышение отдельных групп цитокинов характерно для больных с тяжелой СН. Известно, что ряд цитокинов сами по себе способны оказывать цитотоксическое воздействие на соматические клетки и стимулировать апоптотическую гибель этих клеток. Также известно, что взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов определяет динамику развития иммунного ответа, а доминирование противовоспалительных цитокинов ведет к разрешению воспаления и миокардита.
Остается до конца не выясненной роль аутоантител в патогенезе миокардита. Известно, что у многих больных ИИМ обнаруживаются аутоАТ на разных сроках заболевания. Считается, что основными причинами появления аутоАТ у больных ИИМ являются: высвобождение «скрытых », собственных АГ в кровь при вирусопосредованном повреждении миокарда и феномен АГ мимикрии кардиальных и вирусных АГ. Имеются данные, позволяющие предполагать, что аутоАТ участвуют в формировании стойкой дилатации полостей сердца у больных ИИМ в стадии развития кардиосклероза . Однако до конца не ясна роль аутоантител в более ранний период ИИМ.
У больных ИИМ совершенно не изучена способность аутоАТ к гидролизу АГ, так называемая каталитическая активность аутоАТ. Также нет данных о взаимодействии АТ и двуспиральной ДНК и участии АТ в прогрессировании заболевания.
Все вышеперечисленное указывает на недостаточную ясность изменений, происходящих в иммунной системе больных ИИМ, что ограничивает разработку новых методов диагностики этого столь распространенного заболевания.
Цель исследования
Целью настоящей работы является изучение роли повреждающих и защитных механизмов иммунной системы в патогенезе инфекционно-иммунного миокардита и миокардитического кардиосклероза.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клеточного иммунитета у больных ИИМ и миокардитического кардиосклероза.
2. Изучить изменение уровней цитокинов в крови больных ИИМ и МКС.
3. Выявить аутоантитела к кардиомиозину и антитела к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС и определить их патогенетическую роль.
4. Оценить каталитическую активность антител к ДНК и аутоАТ к кардиомиозину у больных НИМ и МКС.
5. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность выявленных изменений иммунной системы у больных НИМ и МКС.
Научная новизна
1. Впервые проведено комплексное исследование состояния различных звеньев (клеточного, гуморального , цитокинового) иммунной системы больных НИМ и МКС.
2. Впервые исследован уровень аутоАТ к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС, оценена их гидрализующая активность(ДНК-абзимы), оценена их роль в патогенезе НИМ.
3. Впервые исследована протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину и оценена роль данного феномена в патогенезе НИМ.
4. Раскрыто значение закономерности активации Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы в патогенезе злокачественного и рецидивирующего НИМ.
5. Показана роль ранней В-клеточной активации как фактора, утяжеляющего течение СН у больных ИИМ.
6. Выявлено ведущее значение антителопосредованных цитотоксических реакций в усугублении тяжести течения ИИМ.
Практическая значимость работы
1. Изучена информативность и диагностическая ценность исследования клеточного звена иммунной системы у больных ИИМ.
2. Выявлена роль антителопосредованных цитотоксических реакций в патогенезе и озлокачествлении течения ИИМ.
3. Определена роль ДНК-абзимов в развитии и прогрессировании ИИМ.
4. Изучена патогенетическая роль каталитической активности аутоАТ к кардиомиозину.
5. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики рецидивирующего и острого миокардитов.
6. Предложены иммунологические маркеры для оценки и прогнозирования тяжести течения ИИМ.
7. Результаты проведенных исследований могут быть использованы для оценки патогенетической роли иммунной системы в целом, а также отдельных ее компонентов в развитии ИИМ.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований были апробированы и нашли применение в практике работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ. Полученные материалы включены в курс лекций «Актуальные проблемы кардиологии » и «Актуальные проблемы терапии » кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ, используются преподавателями кафедры на теоретических и практических занятиях. Результаты проведенных исследований включены в пособие для врачей «Дифференцированные методы лечения недостаточности кровообращения при некоронарогенных заболеваниях миокарда», М., 2002 год.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Международной научной конференции и
Лечение гипертрофической кардиомиопатии" НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология : эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 5-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии , иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002), 8-ом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2002), 12-ой сессии РАМН (Москва, 2003), VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва, 2003), Девятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), III Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004), Международном конгрессе "Кардиостим -2004" (Санкт-Петербург, 2004), VIII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2004).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8-ми глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 74 работы отечественных и 187 зарубежных авторов. Объем работы - 205 печатных страниц, включая 23 таблицы, 25 графиков, 8 рисунков и 4 схемы.
Заключение диссертации по теме "Кардиология", Палеев, Филипп Николаевич
174 ВЫВОДЫ
1. Больные ИИМ характеризуются ранней активацией Т-клеточного звена иммунной системы; при этом доминируют цитотоксические реакции, направленные как на уничтожение инфицированных кардиомиоцитов, так и неинфицированных; для злокачественного течения миокардита характерна одновременная активация Т- и В- клеточного звеньев иммунной системы и аутоантителопосредованные цитотоксические реакции.
2. Для больных ИИМ характерна закономерная смена активности цитокинов , стимулирующих ТЫ- и ТЬ2-типов; при злокачественном течении миокардита выявляется цитокиновый дисбаланс, проявляющийся в одновременном воздействии на иммунную систему цитокинов как ТЫ-, так и ТЬ2-типов, что приводит к активации продукции аутоАТ и антителопосредованному цитотоксическому воздействию на миокард.
3. Повышение уровня аутоАТ к двуспиральной ДНК и кардиомиозину характерно для больных с тяжелым течением ИИМ, причем АТ к ДНК свидетельствуют о генерализации процесса, способствуют тяжелому течению заболевания через прямое апаптотическое действие на кардиомиоциты . АутоАТ к кардиомиозину определяют тяжесть заболевания и опосредуют цитотоксические реакции.
4. Каталитическая активность аутоАТ к ДНК и кардиомиозину является фактором, предрасполагающим к развитию тяжелого и стойкого повреждения миокарда, а также к рецидивирующему течению миокардита с постепенным прогрессированием повреждения миокарда. 5. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также регуляторных цитокинов и каталитической активности аутоАТ позволяет определить стадию развития миокардита , прогнозировать тяжесть течения заболевания, оценить возможность рецидивирования воспалительного процесса.
1. С целью определения состояния иммунной системы больным ИИМ целесообразно проводить иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов , характеризующих как количество различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD72), так и их функциональное состояние (CD25, CD71, CD23, HLA-DR).
2. Исследование основных регуляторных цитокинов (ФНОа , ИФНа, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ 12) и аутоантител (к ДНК и кардиомиозину) может быть рекомендовано в качестве компонента диагностического алгоритма при миокардитах.
3. Определение каталитической активности аутоАТ у больных МКС позволяет оценить вероятность рецидивирования воспалительного процесса, что может быть использовано в качестве метода мониторинга больных ИИМ, а также для коррекции терапии.
4. Выявление дисбаланса регуляторных цитокинов может служить основанием для назначения иммуномодулирующей терапии; при сочетании дисбаланса цитокинов с высокой продукцией аутоантител необходимо использовать иммуносупрессивную терапию.
Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Палеев, Филипп Николаевич, 2004 год
1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. -М.: Наука. 1994.-288 с.
2. Амелюшкина В.А. и др. Биохимические маркеры повреждения миокарда // Клин. лаб. диагностка . 1999. - №7. - С. 25-32.
3. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека // Гематол . трансфузиол. 1990. - № 8. - С. 4-7.
4. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Визуальная диагностика миокардита и очагов хронической инфекции // Вестн. Росс. воен. мед. акад.-2001. -№1.-С. 35-38.
5. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Клиническая оценка данных сцинтиграфии с аутолейкоцитами , меченными 99т Тс-ГМПАО, у больных с малосимптомным неревматическим миокардитом // Кардиол. 2001. - т. 41, № 11. - С. 48-52.
6. ВалгмаК. Инфекционные миокардиты.-Таллин, Валгус, 1990, 168 с.
7. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия . -М.: Медицина. 1989. - 289 с.
8. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Талибов О.Б., Тополянский A.B. Острая сердечная недостаточность: диагностика и лечение на догоспитальном этапе. // Леч. врач 2002. - №9. - С.71-76.
9. Виха Г.В., Пивнюк В.И., Ярилин A.A., Василов Р.Г. Дифференцировочные маркеры. Белки и пептиды, т. 1. - М.: Наука. - 1995.
10. Гуревич М.А., Кубышкин В.Ф., Мазурец А.Ф. и др. Клиническая оценка функционально-метаболических параметров лимфоцитов крови при некоронарогенных заболеваниях миокарда // Кардиология.- 1994.-№9.-С. 55-58.
11. Зарецкий В.В., Бобков В.В., Ольбинская Л.И. Клиническая эхокардиография . М., Медицина, 1979, 248 с.
12. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология М.: Медицина.- 1990.
13. Кипшидзе H.H. Дилятационная кардиомиопатия следствие вирусного миокардита // Кардиология. - 1989. - № 11. - С. 75-79.
14. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Б., Деметрашвили М.Ф., Дзидзигури Л.М. Иммунологическая характеристика вирусного миокардита // Тер. арх.- 1988.-№4.-С. 136-139.
15. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Г. Кардиомиопатии. Тбилиси, Мецни-ереба, 1990, 98 с.
16. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Матрюшев A.B. Новые представления о природе фактора угнетения миграции макрофагов: гормон с активностью иммуноцитокина // Журн. микробиол. 1996. -№6.-С. 91-94.
17. Крыжакова М.А., Барышников А.Ю., Фролова Е.А., Новиков В.В. Характеристика моноклональных антител к антигенам II класса HLA // Гематол. трансфузиол . 1997. - № 42. - С. 4-7.
18. Кулаков В.В., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Влияние моноклональных антител к дифференцировочным антигенам Т-клеток на пролиферативную активность лимфоцитов в аутологичной смешанной культуре // Иммунол . 1993. - № 2. - С. 40-43.
19. Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М. Механизм регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцировочного лимфоцита// Иммунология. 1997. -№ 3. - С. 4-8.
20. Максимов В.А. Миокардиты. М., Медицина, 1979, 239 с.
21. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина , 1994, 575 с.
22. Моисеев B.C., Сумароков A.B., Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии . М., Медицина, 1993, 121 с.
23. Мравян С.Р. Повреждение миокарда и состояние его метаболизма при миокардите и дилятационной кардиомиопатии // Кардиол . 1995. - Т. 35, №2.-С. 73-77.
24. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. М., Медицина, 1990, 288 с.
25. Мухин H.A., Моисеев B.C. Основы клинической диагностики внутренних болезней. М., Медицина, 1997, 464 с.
26. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия 2000. - Т 65, №11. - с. 1473-1487.
27. Новиков Ю.И. Неревматические миокардиты и дилятационная кардиомиопатия. М., 1988, 48 с.
28. Новиков Ю.И., Стулова М.А. Вирусные миокардиты (вопросы этиологии, клиники, диагностики и лечения) // Тер. архив 1985. - Т. 57, №9.- С. 49-56.
29. Ньюсхолм Э., Стар К. Регуляция метаболизма. М.: Медицина.1977.-325 с.
30. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиол. 1994. -№4.-С. 80-83.
31. Палеев Н.Р., Гордиенко Б.В., Гуревич М.А. О некоторых факторах, определяющих летальный исход при миокардитах // Кардиология . -1988.-№4.-С. 61-65.
32. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. 1998. - № 8. - с. 5-8.
33. Палеев Н.Р., Левина Л.И. Некоронарогенные заболевания миокарда: миокардиты, кардиомиопатии, дистрофии миокарда // Диагностика и лечение внутренних болезней / Руководство для врачей, т. 1. М.: Медицина. - 1996. - С. 205-251.
34. Палеев Н.Р., Мравян С.Р., Знойко С.Л. и др. Современные аспекты патогенеза , диагностики и лечебной тактики при миокардите и дилатационной кардиомиопатии // Клин. мед. 1998. - № 8. - С. 9-14.
35. Палеев Н.Р., Н.П. Санина, Ф.Н. Палеев, В.П. Пронина , Г.В. Сукоян, Н.В. Карсанов Новые возможности лечения сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда. Российский медедицинский журнал, 1998, 4, с. 48-50
36. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. и др. Клинико-морфологические особенности очагового повреждения миокарда при миокардите и миокардиодистрофии // Росс. мед. журнал 1992. -№4. С. 9-11.
37. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. Миокардиты. М.: Медицина. - 1982. - 270 с.
38. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов // Вестник РАМН . 2003. - Т 12. - с. 3-6
39. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клин. мед. 2004. - № 5. - с. 4-7.
40. Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П. Имунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний // Кардиол. -2001.-№10.-с. 64-69.
41. Палеев Ф.Н. Миокардиты // Мед. помощь. 2002. - № 6. - с. 3-9.
42. Палеев Ф.Н. Мокардит: современное состояние проблемы // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2004. - т. 5, № 3. - с. 186-194.
43. Палеев Ф.Н. Популяционный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркеров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите // Кардиол. 1999. - т. 39, № 8. - с. 53-58.
44. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Аутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза // Вестник РАМН. 2002. - № 12. - с. 52-56.
45. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Современный подход к лечению и профилактике аутоиммунного миокардита // Вестник РАМН. 2003. - № 6. - с. 41 -49.
46. Пол У. Иммунология. М., Мир, 1988, т. 1-3.
47. Померанцев В.П. Начальные стадии хронической сердечной недостаточности // Кардиол. 1991. - № 8. - С. 94-96.
48. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы аллергических заболеваний // Мир науки 1992. - № 3. - С. 23-27.
49. Порядин Г.В., Макарков А.И., Салмаси Ж.М. Регуляция экспрессии поверхностных структур мембраны лимфоцита пуриновыми соединениями в норме и при патологии // Пат. физиол . и экпер. тер. -1997 №1.-С. 42-45.
50. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии . М., Издательство РГМУ, 1996, 123 с.
51. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Апоптоз лимфоцитов -один из механизмов специфической иммуннотерапии атопических заболеваний // Бюлл. эксп. биол. мед. 1998. - № 4. - С. 434-436.
52. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М., Медицина, 1991, 367 с.
53. Рапопорт Я. Л. Патология миокардита // Клин. мед. -1978. №6. - С. 7-16.
54. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Шердукалова М.Ф. Прогноз сердечной недостаточности по данным прижизненного изучения энергетической функции митохондрий у больных пороками сердца // Кардиология. -1990.-№4.-С. 91-94.
55. Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л., Масенко В.П., Александрова E.H.,
56. Наумов В.Г., Мареев А.Ю., Беленков Ю.Н. Гиперпролактинемия у больных миокардитом и дилятационной кардиомиопатией // Тер. архив 1994. - Т. 66, № 4. - С. 40-43.
57. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Миокардиальные маркеры. Традиционные и современные тест программы. Диагностическая специфичность // Лабор. мед. 1999. - №2. - С. 16-23.
58. Слуцкая Г.М., Черкасов Н.С., Воеводина Н.И. и др. Клиническое значение одновременного определения показателей иммунитета и миокардиальных ферментов при миокардитах и миокардиодистрофиях у детей // Вопр. охраны матер, детства 1988. -№ 12. - С. 7-11.
59. Соколов Е.И. Человек, эмоции и патология сердца // Метод, соц. пробл . мед. биол.- 1993.-№9.-С. 3-20.
60. Соколов Е.И., Глан П.В., Гришина Т.И. и др. Клиническая иммунология. Руководство для врачей . М.: Медицина. - 1998. - 270 с.
61. Сучков C.B., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Палеев Ф.Н., Гнучев Н.В. Каталиитческие антитела и их будущее в практической медицине // Тер. архив.- 2002.- Т 74, № 10. с. 40-45.
62. Теодори М.И. Некоторые вопросы клиники дифференциальной диагностики и классификации заболеваний миокарда, не связанных с ишемической , гипертонической и ревматическими заболеваниями сердца // Кардиол. 1972. - № 9. - С. 5-17.
63. Теодори М.И., Миронецкий С.Н. Узловые вопросы в проблеме миокардитов // Клин. мед. 1974. - Т. 52, № 10. - С. 6-14.
64. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М., Промедэк, 1993, 320 с.
65. Фетисова Т.В., Фролькис P.A. Биохимия инфаркта миокарда. Киев, Наукова думка, 1976, 167 с.
66. Филатов A.B., Бачурин П.С., Маркова H.A., Сурнакова Н.Е. Панель моноклональных антител против антигенов лимфоцитов человека // Экспер. онкология 1989. - Т. 11, № 2. - С. 28-32.
67. Фримель Г. Иммунологические методы. М., Медицина, 1987,472 с.
68. Хубутия Р.Д., Васин В.А., Мединская А.И. К клинике и патоморфологии идиопатического миокардита // Кардиол. 1976. - № 9.-С. 79-84.
69. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн . микробиол. 1997. - № 6.-С. 89-92.
70. Юренев П.Н., Семенович Н.И. Клиника и терапия аллергических поражений сердца и сосудов . М., Медицина, 1972, 252 с.
71. Afanasyeva М., Wang У., Kaya Z. et. al. Experimental autoimmune myocarditis in A/J mice is an interleukin-4-dependent disease with a Th2 phenotype//Am. J. Path. -2001.-V. 159, No. l.-P. 193-203.
72. Alter P., Grimm W., Maisch В. Varicella myocarditis in an adult // Heart. -2001.-V. 85, № l.-P. E2.
73. Bachmaier K., Le J., Penninger J.M. "Catching heart disease": antigenic mimicry and bacterial infections // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, N 8. - P. 841-842.
74. Bachmaier K., Mair J., Offner F. et al. Serum cardiac troponin T and creatine kinase-MB elevations in murine autoimmune myocarditis // Circulation. 1995. - V. 92, No. 7. - P. 1927-1932.
75. Bachmaier K., Pummerer C., Kozieradzki I. Et al. Low-molecular-weight tumor necrosis factor receptor p55 controls induction of autoimmune heart disease //Circulation. 1997.- V. 95, №3.-P. 655-661.
76. Badorff C., Noutsias M., Kuhl U., Schultheiss H.-P. Cell-mediated cytotoxity in hearts with dilated cardiomyopathy: corralation with interstitial fibrosis and foci of activated T lymphocytes // JACC 1997. -V. 29, № 2. - P. 429-434.
77. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, N 9.-P. 797-801.
78. Binah O. Immune effector mechanisms in myocardial pathologies (Review) // Int. Mol. Med. 2000. - V. 6, No. 1. - P. 3-16.
79. Braunwald E. Historical overview and pathophysiologic considerations in congestive heart failure: Current research and clinical applications. -New York, Grune@Stratton, 1982, 309 p.
80. Briassoulis G., Papadopoulos G., Zavras N. et al. Cardiac troponin I in fulminant adenovirus myocarditis treated with a 24-hour infusion of highdose intravenous immunoglobulin // Pediat. Cardiol. 2000. - V. 21, No.4. -P. 391-394.
81. Caforio A.L., Goldman J.H., Haven A.J. et al. Circulating cardiac -specific autoantibodies as markers of autoimmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis // Eur. Heart J. 1997. - V. 18, No.2. - P. 270-275.
82. Caforio A.L., Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance // Eur. J. Heart Fail. 2002. - V. 4, No.4. - P. 411-417.
83. Caforio A.L.P., Baboonian C., McKenna W.J. Postviral autoimmune heart disease fact or fiction//Europ. Heart J. - 1997.-№ 18.-P. 1051-1055.
84. Cardiac markers. Ed. by Alan Wu New Jersey, 1998.
85. Chow L.H. Pathobiology of miocarditis: from mouse to man // Heart Failure 1992.-V. 8,No.l.-P. 5-16.
86. Chace J.H., Cowdery J.S., Field E.H. Effect of anti-CD4 on CD4 subsets. Anti-CD4 preferentially deletes resting, naive CD4 cells and spares activated CD4 cells // J. Immunol. 1994. - № 152. - P. 405-412.
87. Colucci W.S. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure // Am. J. Cardiol.- 1997.-V. 80,No. 11A.-P. 15L-25L.
88. Cooper L.T. Giant cell myocarditis: diagnosis and treatment // Herz. -2000. V.25, No. 3. - P.291-298.
89. Coudrey L. The troponins // Arch Intern Med.- 1998.- V.158, Nol 1. -P. 1173-1180.
90. Craighead J.E., Martin W.B., Huber S.A. Role of CD4+ (helper) T cells in the pathogenesis of murine cytomegalovirus myocarditis // Lab-Invest. -1992. V.66, № 6. - P. 755-761.
91. Cunningham M.W. Cardiac myosin and the Thl/Th2 paradigm in autoimmune myocarditis //Am. J. Path. 2001. - V. 159, No. 1. - P. 193203.
92. Damle N.K., Engelman E.G. Antigen-specific suppressor T lymphocytes in man//Clin. Immunol. Immunopathol. 1989. - V. 53, №2.-P. 517-524.
93. Das S.K., Cassidy J.T., Huber S.A. Immunity in dilated cardiomyopathy // Heart Vessels Suppl. 1985.- V.l.-P. 205-208.
94. Davies M.J., Ward D.E. How can myocarditis be diagnosed and should it be treated // Br. Heart. J. 1992. - V. 68, № 4. - P. 346-347.
95. Dec G. Active myocarditis in the spectrum of acute dilated cardiomyopathies //N. Engl. J. Med. 1985. -№ 312. - P. 885-890.
96. Devaux B., Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart. J. 1997. - V. 18, No.3. - P. 470-479.
97. DiSanto J.P., Klein J.S., Flomenberg N. Phosphorylation and down-regulation of CD4 and CD8 in human CTLs and mouse L cells //1.munogen.- 1989.- № 30. P. 494-501.
98. Eckstein R., Mempl W., Bolte H.-D. Reduced suppressor cell activity in congestive cardiomyopathy and in myocarditis // Circulation 1982. - V. 65, №6.-P. 1224-1229.
99. Edwards W.D., Reeder G.S., Holmes D.R. Diagnosis of active lymphocytic myocarditis by endomyocardial biopsy: quantitative criteria for light microscopy // Mayo. Clin. Proc. 1982. - V. 57, № 7. - P. 419425.
100. Eriksson U., Kurrer M.O. et. al. Dual role of the IL-12/IFN-gamma axis in the development of autoimmune myocarditis: induction by IL-12 and protection by IFN-gamma // J. Immunol. 2001. - V.167, No.9. - P. 54645469.
101. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R., Lawson C.M., Rose N.R. From infection to autoimmunity // J.Autoimmunity. 2001. - V. 16, No.3. - P. 175-186.
102. Fairweather D., Lawson C.M., Chapman A.J. et al. Wild isolates of murine cytomegalovirus induce myocarditis and antibodies that cross-react with virus and cardiac myosin // Immunology. 1998. V. 94, No.2. - P. 263270.
103. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. 1995.-V. 92,No.6.-P. 1479-1486.
104. Felix S.B., Staudt A., Friedrich G.B. Improvement of cardiac function after immunoadsoption in patients with dilated cardiomyopathy //
105. Autoimmunity. 2001. - V.34, No.3. - P. 211-215.
106. Franz W.M., Rothmann T., Frey N., Katus H.A. Analysis of tissue-specific gene delivery by recombinant adenoviruses containing cardiac-specific promoters // Cardiovasc Res. 1997. - V.35, No3. - P. 560-566.
107. Franz W.M., Remppis A., Kandolf R. et al. Serum troponin T: diagnostic marker for acute myocarditis // Clin. Chem. 1996. - V. 42, No.2. - P. 340-341.
108. Freeman G.L., Chandrasekar B., Zabalgoitia M. Contractile depression and expression of proinflammatory cytokines and iNOS in viral myocarditis // Am. J. Physiol. 1998. - № 274. - P. H249-5822.
109. Frishman W.H., O"Brien M., Naseer N., Anandasabapathy S. Innovative drug treatments for viral and autoimmune myocarditis // Heart Dis. 2002. V. 4, No.3.-P. 171-183.
110. Furukawa Y., Kobuke K., Matsumori A. Role of cytokines in autoimmune myocarditis and cardiomyopathy // Autoimmunity. 2001. V. 34, No.3.-P. 165-168.
111. Fuse K., Kodama M., Hanawa H.et al. Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis // Clin. Exp. Immunol.-2001.-V. 124, No.3.-P. 346-352.
112. Galvin J.E., Hemric M.E., Kosanke S.D. et al. Induction of myocarditis and valvulitis in lewis rats by different epitopes of cardiac myosin and its implications in rheumatic carditis //Am. J. Path. 2002. - V.160, No.l. -P. 297-306.
113. Gauntt C.J., Arizpe H.M., Higdon A.L. et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies and myocarditis // J. Immunol. 1995. - V. 154, No.6. - P. 2983-2995.
114. Gauntt C.J., Tracy S.M., Chapman N. et al. Coxsackievirus-induced chronic myocarditis in murine models // Eur. Heart J. 1995. - V. 16. - P.56.58.
115. Gebhard J.R., Perry C.M., Harkins S. et al. Coxsackievirus B3-induced myocarditis: perforin exacerbates disease, but plays no detectable role in virus clearace // Am. J. Path. 1998. - V. 153, No.2. - P. 417-428.
116. Godsel L.M., Wang K., Schodin B.A., Leon J.S., Miller S.D., Engman D.M. Prevention of autoimmune myocarditis through the induction of antigen-specific peripheral immune tolerance // Circulation. 2001. -V.103.-P. 1709.
117. Goldmann B.U., Christenson R.H., Hamm C.W. et al. Implications of troponin testing in clinical medicine // Curr.Control.Trials Cardiovasc. Med. 2001. - V.2, No.2. - P. 75-84.
118. Goldman J.H., Keeling P.J, Warraich R.S. et al. Autoimmunity to alfa-myosin in subset of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Brit. Heart J. 1995. - V. 74. - P. 598-603.
119. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble cynokine receptors // J. Am. Society Hematol. 1996. - V. 87, №3.-P. 847-857.
120. Henke A. Huber S., Stelzner A., Whitton J.L. The role of CD8+ T lymphocytes in Coxsackievirus B3-induced myocarditis // J. Virol. 1995. -V. 69, № 11.-P. 6720-6728.
121. Herrmann J., Volbracht L., Haude M. et al. Biochemical markers of ischemic and non-ischemic myocardial damage // Med. Klin. 2001. - V. 96, No.3. - P. 144-156.
122. Horwitz M.S., La Cava A., Fine C. et. al. Pancreatic expression of interferon-gamma protects mice from lethal coxsackievirus B3 infection and subsequent myocarditis // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, No. 6. - P. 693697.
123. Huber S.A. Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. 1999. - Vol. 73, N 6. - P. 4689-4695.
124. Huber S.A. T cell expressing the gamma delta T cell receptor induce apoptosis in cardiac myocytes // Cardiovasc. 2000. - V. 45, No. 3, P. 579-587.
125. Huber S.A., Mortensen A., Moulton G. Modulation of cytokine expressionby CD4+ T cells during Coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice initiated by cells expressing the aß+ T-cell receptor // J. Virology 1996. -V. 70, №5.-P. 3039-3044.
126. Hurst"s The heart. 9-th Ed, 1998, New York, McGraw-Hill, 2600 p.
127. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A. et al. The European study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (ESETCID) // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 279-285.
128. Ijaz A. Khan, Aung Tun, Norrapol Wattanasauwan et al. Elevation of serum cardiac troponin I in noncardiac and cardiac dieases other than acute coronary syndromes // Am. J. Emergency Med. 1999. - V. 17, No.3. - P. 225-229.
129. Inomata T., Hanawa H., Miyanishi T. et al. Localization of porcine cardiac myosin epitopes that induce experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 1995. - V. 76, No.5. - P. 726 - 733.
130. Inoue K., Shigeto F. Viral myocarditis // Ryoikibetsu shokogum Shirizu. -1999.-N24.-P. 69-72.
131. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T. et al. The Fas/Fas ligand system is involved in the pathogenesis of autoimmune myocarditis in rats // J. Immunol.- 1998.-V. 161,No. 9.-P. 4695-4701.
132. Ito M., Kodama M., Masuko M. et. al. Expression of coxsackievirus and adenovirus receptor in hearts of rats with experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 2000. - V. 86, No.3. - P. 253-254.
133. Izumi T., Hanawa H., Saeki M., Kodama M. Cardiac contractile proteins and autoimmune myocarditis // Mol. Cell Biochem. 1993. - V. 119. - P. 67-71.
134. Izumi T., Takehana H., Matsuda C. et al. Experimental autoimmune myocarditis and its pathomechanism // Herz. 2000. - V. 25, No. 3. - P. 274
135. Kanda T., Adachi H., Ohno T. Myocardial beta-receptor and cardiac angiotensin alterations during the acute and chronic phases of viral myocarditis // Eur. Heart J. 1994. - V. 15, No.5. - P. 686-690.
136. Kanda T., McManus J.E.W., Nagai R., Imai S., Suzuki T., Yang D., Mcmanus B.M., Kobayashi I. Modification of viral myocarditis in mice by interleukin-6 // Am. Heart. J. 1996. - V. 78, № 5. - P. 848-856.
137. Kanda T„ Ohshima S., Yuasa K., Watanabe T., Suzuki T., Murata K. Idiopathic myocarditis associated with T-cell subset changes and depressed natural killer activity // Jpn. Heart. J. 1990. - V. 31, № 5. - P. 741-744.
138. Kawai C. From Myocarditis to Cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death// Circulation. 1999. - V. 99. -P. 10911100.
139. Kaya Z., Wang Y. et. al. Cutting edge: a critical role for IL-10 in induction of nasal tolerance in experimental autoimmune myocarditis // J. Immunol. -2002. V. 168, No. 4.-P. 1552-1556.
140. Khaw B.A., Narula J. Antibody imaging in the evaluation of cardiovascular diseases // J. Nucl. Cardiol. 1994. - No. 1. - P. 457-476.
141. Klein R. M., Schwartzkopff B., Strauer B.E. Evidence of endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in patients with immunohistochemically proven myocarditis // Am. Heart J. 1998. - Vol. 136, N3.-P. 389-397.
142. Klein R.M., Breuer R., Mundhenke M. et al. Circulating adhesion molecules (cICAM-1, cVCAM-1) in patients with suspected inflammatory heart muscle disease // Z. Kardiol. 1998. - V. 87, No. 2. - P. 84-93.
143. Kishimoto C, Kuroki Y, Kurokawa M, Ohiai H. Lymphokine activated killer cells in murine coxsackievirus B3 myocarditis // Basic Res. Cardiol. 1997.- Vol. 92, N 6, - P. 402-409.
144. Kohno K., Takagaki Y., Nakajima Y., Izumi T. Advantage of recombinant technology for the identification of cardiac myosin epitope of severe autoimmune myocarditis in Lewis rats // Jap. Heart J. 2000. - V. 41, No. l.-P. 67-77.
145. Kopecky S.L., Gersh B.J. Dilated cardiomyopathy and myocarditis: natural history, etiology, clinical manifestations, and management // Curr. Probl. Cardiol.- 1987.-V. 12,№ 10.-P. 569-647.
146. Kubota T., Miyagishima M., Feldman A.M. et al. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: Comparison of recent-onset and-stage congestive heart failure // J. Heart Lung Transplant. -2000. V. 19.-P. 819-824.
147. Kurrer M.O., Kopf M., Penninger J.M., Eriksson U. Cytokines that regulate autoimmune myocarditis // Swiss, med. Wkly. 2002. - V. 132. -P. 408-413.
148. La Vecchia L., Mezzena G., Zanolla L. et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure // J.Heart Lung. Transplant. 2000. - V. 19, No.7. - P. 644-652.
149. Lang K., Borner A., Figulla H.R. Comparison of biochemical markers for the detection of minimal myocardial injury: superior sensitivity of cardiac troponin T // J. Intern.Med. 2000. - V.247, No. 1. - P. 119-123.
150. Landry D.W., Yang G.X. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction // J. Addict. Dis. 1997. - V.16, No3. - P. 1-17.
151. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in patient with clinically suspected myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 30, No.5. - P. 1354-1359.
152. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in the diagnosis and follow up of suspected myocarditis // Dtsch. med. Wschr. -1998. Bd. 123, H. 14. - P. 409-417.
153. Lauer B., Padberg K., Schultheiss H.P., Strauer B.E. Autoantibodies against cardiac myosin in patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy // Z. Kardiol. 1995 . - V. 84, No. 4. - P. 301 - 310.
154. Lauer B., Schannwell M., Kuhl U. et al. Antimyosin autoantibodies are associated with deterioration of systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. V. 35, No.l. - P. 11-18.
155. Li L., Paul S., Tyutyulkova, Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies // J. Immunol. 1995.- V.154, No7. -P. 3328-3332.
156. Lawson C., McCormack A.M., Moyes D., Yun S., Fabre J.W., Yacoub M., Rose M.L. An epithelial cell line that can stimulate alloproliferation of resting CD4+ T cells, but not after IFN-gamma stimulation // J. Immunol. -2000. Vol. 165, N 2. - P. 734-742.
157. Lawson C.M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Mol. Life Sci. 2000.1. V. 57, No. 4.-P. 552-560.
158. Lemesle F.G., Lumumba E., Spadaro Sapari J., Bosio P., Texier J.L., Delille F. Troponin Ic in acute myocarditis in children // Presse Med. -2000.-V.29, No2. P. 81-82.
159. Lerner R. A., Benkovic S.J., Schultz P.G. At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies // Science. 1991. - Vol. 252. - P. 659-667.
160. Lerner R.A. Catalytic antibodies: the concept and the promise // Hosp. Pract. 1993. - Vol. 28, N 7. - P. 53-59.
161. Lerner R.A., Janda K. D. Catalytic antibodies: evolution of protein function in real time. // EXS. 1995. - Vol. 73. - P. 121-138.
162. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1990. -V.323.-P. 236-241.
163. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Antibody-mediated autoimmune myocarditis depends on genetically determined target organ sensitivity // J. Exp. Med.- 1995.-V. 181,No.3.-P. 1123-1131.
164. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Cardiac alpha myosin heavy chains differ in their induction of myocarditis. Identification of pathogenic epitopes // J. Clin. Invest. - 1993. - V. 92, No. 6. - P. 2877-2882.
165. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A., Rose N.R., Baughman K.L. Clinicopathologic description of myocarditis. // J. Am Coll. Cardiol. -1991.-Vol. 18, N7.-P. 1617-1626.
166. Limas C.J., Goldenberg I.F., Limas C. Autoantibodies against beta-adrenoceptors in human dilated cardiomyopathy // Circ. Res. 1989. -№64.-P. 97-103.
167. Liu P.P., Le J., Nian M. Nuclear factor kappaB decoy: infiltrating the heart of the matter in inflammatory heart disease // Circ. Res. - 2001.1. V.89, No. 10. P. 850-852.
168. Ludewig B., Junt T., Hengartner H., Zinkernagel R.M. Dendritic cells in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol. 2001. - No 13. - P. 657662.
169. Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. 2000. -V. 25, No.3. - P. 200-209.
170. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G. et al. Dilated cardiomyopathy as a cause of congestive heart failure // Herz. 2002. - V.27, No.2. - P. 113134.
171. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G., Pankuweit S. Pathophysiology of viral myocarditis: the role of humoral immune response // Cardio vasc.Path. -2002. V. 11, No.2.-P. 112-122.
172. Maisel A., Cesario D., Baird S., Rehman J., Haghighi P., Carter S. Experimental autoimmune myocarditis produced by adoptive transfer of splenocytes after myocardial infarction. // Circ. Res. 1998. - Vol. 82, N 4.-P. 458-463.
173. Maixent J.M., Paganelli F, Scaglione J, Levy S. Antibodies against myosin in sera of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1998. - Vol. 9, N 6. - P. 612-617.
174. Malkiel S., Factor S., Diamond B. Autoimmune myocarditis does not require B cells for antigen presentation // J. Immunol. 1999. -V. 163, No.10. - P. 5265-5268.
175. Mann D.L., Lee-Jackson D., Yokoyama T. Tumor necrosis factor alphaand cardiac remodeling // Heart Failure 1995. - № 11. - P. 166-176.
176. Martin A.B., Webber S., Fricker F.J. Acute myocarditis. Rapid diagnosis by PCR in children // Circulation. 1994. - V. 90,No. l.-P. 330-339.
177. Mason J. W. Myocarditis // Adv. Intern. Med. 1999. - N 44. - P. 293310.
178. Mason J.W., O"Connell J., Herskowitz A. et al: A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis // N. Engl. J. Med. 1995. -V.333. - P.269-274.
179. Matsumori A. Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy role of viruses, cytokines, and nitric oxide // Jap. Circ. J. - 1997. - V. 61, No.4. - P. 275-291.
180. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., Matoda Y., Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Heart J. 1994. - № 72. - P. 561-566.
181. Matsumoto Y., Jee Y., Sugisaki M. Successful TCR-based immunotherapy for autoimmune myocarditis with DNA vaccines after rapid identification of pathogenic TCR // J. Immunol. 2000. - V. 164, No.4. - P. 2248-2254.
182. Maze S.S., Adolph R.J. Myocarditis: unresolved issues in diagnosis and treatment // Clin. Cardiol. 1990. - V. 13, No. 2. - P. 69-79.
183. Milei J., Bortman G., Fernandez Alonso G., Grancelli H., Beigelman R. Immunohistochemical staining of lymphocytes for the reliable diagnosis of myocarditis in endomyocardial biopsies // Cardiology 1990. - V. 77, № 2.-P. 77-85.
184. Miller S.D., Katz-Levy Y. et al. Virus-induced autoimmunity: epitope spreading to myelin autoepitopes in Theiler"s virus infection of the central nervous system//Adv. Virus. Res.-2001.-V. 56.-P. 199-217.
185. Mosmann T.R., Sad S. The expending universe of T-cell subset: Thl, Th2 and more//Review Immunol. Today- 1996. V. 17,No.3.-P. 138-146.
186. Munoz Aguilera R., Garcia Robles J.A. Etiopathogenesis and classification of dilated cardiomyopathy. // Rev. Esp. Cardiol. 1996. - Vol. 49, N 10. -P. 759-766.
187. Nagai R, Miyazawa K. Molecular biology in cardiovascular medicine // Rinsho Byori. 1995. - V.43, No4. - P. 335-336.
188. Nakamura H., Yamamura T., Fukuta S., Matsumori A., Matsuzaki M. A pathogenic mechanism of chronic ongoing myocarditis // Jpn. Circ. J. -1996. V. 60, № 8. - P. 609-617.
189. Nakata T., Tsuda T., Iimura O. Correlation of antimyosin accumulation and histological manifestation of myocyte necrosis at different stages of idipathic cardiomyopathy // Europ. Heart J. 1995. - № 16. - P. 11081114.
190. Neu N., Ploier B., Ofner C. Cardiac myosin-induced myocarditis: Heart autoantibodies are not involved in the induction of the disease // J. Immunol. 1990. - № 145. - P. 4094.
191. Neu N., Pummerer C., Rieker T., Berger P. T cells in cardiac myosin-induced myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. -1993- V. 68, №2. -P. 107-110.
192. Nishigaki K., Minatoguchi S., Seishima M. et al. Plasma Fas ligand, aninduce of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with chronic congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. -V. 29.-P. 1214-1220.
193. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity // Curr.Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003. - V.2, No.3. - P.232-241.
194. Okuno M., Nakagawa M., Shimada M. et al. Expressional patterns of cytokines in a murine model of acute myocarditis: early expression of cardiotrophin-1 // Lab. Invest. 2000. - V.80, No.3. - P.433-440.
195. Okuyama M., Yamaguchi S., Nozaki N. et al. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997.-V. 79.-P. 1698-1701.
196. Opavsky M.A., Penninger J., Aitken K. et al. Susceptibility to myocarditis is dependent on the response of alphabeta T lymphocytes to coxsackieviral infection//Circ. Res. 1999. -V. 85 N0.6-P. 551-558.
197. Oyaizu N., McCloskey T.W., THan S., Hu R., Kalyanarama V.S., Pahwa S. Cross-linking of CD4 molecules upregulates Fas antigen expression in lymphocytes by inducing interferon-y and tumor necrosis factor-a secretion//Blood 1994,-V. 84, №8.-P. 2622-2631.
198. Pankuweit S., Jobmann M., Crombach M. et al. Cell death in inflammatoryheart muscle diseases apoptosis or necrosis? // Herz. - 1999. - V. 24, No.3. - P. 211-218.
199. Parijs L.V., Abbas A.K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off // Science. 1998. - V. 280. - P. 243248.
200. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. - V. 75, No. l.-P. 13-24.
201. Penninger J.M., Bachmaier K. Review of Microbial Infections and the Immune Response to Cardiac Antigens // J. Infect. 2000. - V. 181, Suppl 3.-P. 498-504.
202. Penninger J.M., Bachmaier K., Neu N., Liu P., Pummerer C. Cellular and molecular mechanisms of murine autoimmune myocarditis // APMIS -1997.-V. 105, № l.-P. 1-13.
203. Plebani M. Biochemical markers of cardiac damage: from efficiency to effectiveness // Clin. Chim. Acta. 2001. - V. 311, No. 1. - P. 3-7.
204. Pozzetto B., Bourlet T. The latest on enteroviruses in human pathology // Ana. Biol. Clin. 1997.-Vol. 55, N3.-P. 183-188.
205. Price G.E., Ou R., Jing H. et al. Viral escape by selection of cytotoxic Tcell-resistant variants in influenza A virus pneumonia // J. Exp. Med. -2000.-V. 191, No.l 1. P. 1853-1867.
206. Pummerer C.L., Grassl G., Neu N. Cellular immune mechanisms in myosin-induced myocarditis // Eur. Heart. J. 1995. - № 16, Suppl. O - P. 71-74.
207. Pummerer C.L., Luze K., Grassl G. et al. Identification of cardiac myosin peptides capable of inducing autoimmune myocarditis in BALB/c mice // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97, No.9. - P. 2057-2062.
208. Quinn A., Kosanke S., Fischetti V.A., Factor S.M., Cunningham M.W. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Infect. Immun. 2002. - Vol. 69, N 6. - P. 4072-4078.
209. Roitt I. // Roitt"s essential Immunology. 2001.
210. Rose N.R., Hill S.L. The pathogenesis of postinfectious myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - V. 80, No.3. - P. 92- 99.
211. Salvucci O., Mami-Chouaib F., Moreau J.L., Theze J. et al. Differential regulation of interleukin-12- and interleukin-15-induced natural killer cell activation by interleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1996. - № 26. - P. 27362741.
212. Schmaltz A.A., Kandolf R. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Klin. Pediatr. 2001. - Vol. 213,N 1.-P. 1-7.
213. Schwimmbeck P.L., Badorff C., Röhn G., Schulze K., Schultheiss H.P. The role of sensitized T-cells in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 1996. - V. 54, № 2. - P. 117-125.
214. Schwimmbeck P.L., Röhn G., Wrusch A. et al. Enterviral and immune mediated myocarditis in SCID mice // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 240-244.
215. Sherry B., Li X.Y., Tyler K.L., Cullen J.M., Virgin H.W. Lymphocytes protect against and are not required for reovirus-induced myocarditis // J. Virol. 1993. - V. 67, № 10. - P. 6119-6124.
216. Shioji K., Kishimoto C., Sasayama S. Fc receptor-mediated inhibitory effect of immunoglobulin therapy on autoimmune giant cell myocarditis: concomitant suppression of the expression of dendritic cells // Circ. Res. -2001. V. 89, N0.6. - P. 540 - 546.
217. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. -1992.-Vol. 256.-P. 665-667.
218. Silver M.A., Kowalczyk D. Coronary microvascular narrowing in acute murine coxsakie B3 myocarditis // Am. Hearth J. 1989. - V.l 18, No.l. -P.173-174.
219. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiactroponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates // Circulation. 1997. - V. 95, No.l. - P. 163-168.
220. Stull L.B., Matteo R.G., Sweet W.E., Damron D.S., Schomisch Moravec C. Changes in calcium cycling precede cardiac dysfunction during autoimmune myocarditis in mice // J. Mol. Cell. 2001. - Vol. 33, N 3. -P. 449-460.
221. Suddaby EC. Viral myocarditis in children // Crit Care Nurse. 1996. -V.16, No4, P. 73-82.
222. Takamoto T., Hori Y., Yokoyama M.M., Koga Y., Toshima H. Lymphocyte subsets in patients with dilated cardiomyopathy and perimyocarditis // J. Clin. Lab. Immunol. 1986. - V. 19, № 3. - P. 113116.
223. Takeda I., Caudel P., Grady G. et al. Human RNA helicase A is a lupus autoantigen that is cleaved during apoptosis // J. Immunol. 1999. - V. 163.-P. 6269-6274.
224. Testa M., Yen M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to sever congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // JACC 1996. - V. 28, No.4. - P. 964-971.
225. Toyozaki T., Saito T., Tsukamoto Y. et. al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha relates to the recruitment of inflammatory cells in myosin-induced autoimmune myocarditis in rats // Lab. Invest. 2001. - V. 81, No. 7.-P. 929-936.
226. Tsuda T, Izumi T, Shibata A. Clinical assessment of serum myosin light chain I in patients with dilated cardiomyopathy // Kaku Igaku. 1992. -V.29, N08.-P. 1035-1039.
227. Wallukat G., Nissen E., Morwinski R., Muller J. Autoantibodies against the Beta- and Muscarinic receptors in cardiomyopathy // Herz. 2000. -V.25, No.3. - P. 261-266.
228. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Kaya Z., Rose N.R. Nasal administration of cardiac myosin suppresses autoimmune myocarditis in mice // Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, N 6. - P. 1992-1999.
229. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Roze N.R. Characterization of murine autoimmune myocarditis induced by self and foreign cardiac myosin // Autoimmunity. 1999.-V. 31, No.3. - P.151-162.
230. Watanabe K., Kazawa M., Fuse K. et al. Protection against autoimmune myocarditis by gene transfer of interleukin-10 by electroporation // Circulation.-2001.-V. 104,No. 10.-P. 1098-1100.
231. Wu J.-M., Wang J.-N., Tsai Y.-C., Liu C.-C., Huang C.-C., Chen Y.-J., Yeh T.-F. Cardiopulmonary manifestations of fulminant enterovirus infection // Pediatrics. 2002.- Vol. 109. - P. e26.
232. Xerri L., Devilard E., Hassoun J. et al. Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also co-expressed with Fas in various epithelial tissues // J. Mol. Path. 1997. - V. 50. - P. 87-91.
233. Yokoseki O., Suzuki J. et. al. Element decoy against nuclear factor-kappaB attenuates development of experimental autoimmune myocarditis in rats //
234. Circ. Res. 2001. - V. 89, No. 10. - P. 899-906^
235. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of TNF//J. Exp. Med.- 1989.-V. 169.-P. 1747-1756.
236. Zong Z.P., Matsui S., Li A.L., Yamaguchi N., Katsuda S., Hayase M., Fu M.L. Growth hormone interferes with the progression of myocarditis in rats // Eur. J. Pharmacol. -2001.- Vol. 415, N 1. P. 51-60.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.
Директор Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), профессор РАН Филипп Палеев ответил на вопросы читателей Регионального информационного агентства Московской области (РИАМО) в ходе онлайн-конференции «МОНИКИ: опыт и современные технологии старейшего медицинского института России - жителям Подмосковья».
Ведущая: МОНИКИ - один из крупнейших и известнейших в России институтов, в этом году отмечает 240-летие. Как вы готовитесь к этому событию, с каким багажом вы к нему подошли?
Палеев: Действительно, МОНИКИ - одно из старейших учреждений в России и Москве, организован был в 1775 году приказом Екатерины Второй. Предшествовало этому событию страшное для всей Москвы и вообще для России событие - чумные бунты и эпидемия чумы, которая практически половину Москвы выкосила. И Екатерина тогда своим приказом создала противочумный карантин на периферии Москвы, она еще не была Москвой, Подмосковье, в усадьбе помещика, а потом, когда удалось справиться, она решила, что на этом месте будет больница для бедных, сирых и убогих. И вот 1775 году она приказ этот подписала, в 1776 году эта больница начала функционировать. Дальше ее очень известные люди возглавляли, возглавлял - доктор Поль, известный был человек очень, при нем начала развиваться хирургия, потом 10 лет в ней работал Фридрих Гааз - немец, который приехал в Россию и полюбил ее всем сердцем, он был известен как великий гуманист, врач, который не просто лечил людей, но заботился о тех, о ком не в силах заботиться государство - пленных, заключенных, каторжниках. Известно то, что он придумал специальные кандалы, которые не повреждали рук и ног каторжников. И всю жизнь он занимался благотворительностью, он был достаточно богатый человек поначалу, но потом оказался в глубокой нищете, просил подаяние, не для себя, а для пациентов и больных. Его практически вся Москва хоронила.
В дальнейшем институт очень активно развивался, очень известные люди работали у нас на базе института, известные фамилии, которые на слуху, которые начинали работу в институте - Вишневский, в честь которого назван институт, Блохин, тоже у нас начинал работать, великий терапевт Дмитрий Плетнев, который был одним из лидеров российской терапии. Потом эту школу продолжили очень известные клиницисты и хирурги, такие как Трапезников, Трапезникова, Абрамян - это урологи известные российские и советские. У нас работал родоначальника российской кардиохирургии и детской кардиохирургии Францев, один из первых начал детскую кардиохиругию в России. Одно из первых учреждений в России, которое стало заниматься пересадкой. Сейчас МОНИКИ - многопрофильное медицинское учреждение, это 1100-коечная больница, в которой работает почти 2,5 тысячи человек, это большой коллектив. У нас более 30 различных подразделений клинических. Важно, что на базе института находится и подразделение научно-исследовательских - есть научные сотрудники, которые занимаются научно-исследовательской работой, и также факультет усовершенствования врачей. Факультет усовершенствования у нас в год проходит порядка 6 тысяч врачей со всей Московской области, которые повышают свою квалификацию, это база для обучения и передачи новых знаний. У нас больше 100 докторов наук работает, более 150 кандидатов медицинских наук, четыре члена-корреспондента-академика, это мощнейший состав, мощнейший коллектив. Наша основная задача - это, конечно, развитие, совершенствование, внедрение новых передовых технологий лечения заболеваний.
Ведущая: Хотела бы логически перейти к следующему вопросу - Антона из Москвы. Он просил перечислить пять основных достижений, современных технологий, которыми вы пользуетесь. Можете тезисно ответить на вопрос?
Палеев: Значит, какие технологии у нас есть. У нас, конечно, все представлены направления, кроме психиатрии и акушерства и гинекологии. Психиатрия у нас выделена в отдельное подразделение в Московской области, акушерство и гинекология выделены в отдельный научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии - МОНИИАГ. Поэтому эти два сегмента они успешно развиваются. У нас остальные все специальности представлены, выделить можно следующее. Первое - это сердечно-сосудистая хирургия и малоинвазивная хирургия, наше основное направление, по которому мы делаем определенные усилия, для того чтобы оно сохраняло свои передовые направления, передовые позиции. У нас возглавляет это отделение отдел Осиев Александр Григорьевич - это один из ведущих, популярных хирургов России, на его счету десятки тысяч операций, очень сложнейших, за которые иногда даже никто не берется. И мы сейчас выполняем сейчас по 200 операций - и ишемическая болезнь сердца, и заболевания сердца и сосудов, берем вещи крайне тяжелые.
Недавно был случай, когда мы спасли жизнь женщине, которая фактически три раза погибала. У нее развился кардиологический шок на фоне тяжелейшего инфаркта миокарда, и без операции она вообще не прожила бы и дня, но сама по себе операция настолько тяжелая, настолько сложная, настолько требовавшая высочайшей квалификации и слаженной работы подразделений, что за нее страшно было браться. Но мы взялись и понимали, что мы можем с этим справиться, и было установлено пять стендов и во время операции у нее два раза происходила остановка сердца. Потом был тяжелейший период восстановления в реанимации, потому что в первые сутки она чувствовала себя неплохо, но вторые, третьи сутки - это такой критический период, когда сердце не справляется от возрастающей нагрузки, несмотря на то, что у него уже сосуды проходимы, у пациентки сосуды уже были проходимы, но инфаркт уже случившийся - это тяжелая нагрузка на организм. Был период очень критический, но все равно все эти этапы прошли удачно. Вот в течение двух недель нам удалось поставить ее на ноги, отправить в санаторий. И вот это технологии, которые работают в совокупности, это возможности делать тяжелейшие операции, это готовность всего персонала с этими больными иметь дело - общаться, уметь с ними обращаться, это аппаратура, которая позволяет это делать. Поэтому для нас вот это направление фундаментально, мы сейчас оперируем аортальный клапан эндоваскулярно - то есть делать операцию на клапане сердца, не разрезая грудную клетку, мы ставим специальные окклюдеры, которые закрывают дефекты внутри сердца, мы делаем операции на артериях периферических, на аорте, на сонных артериях, на артериях головного мозга у пациентов с инсультами - то есть это огромный спектр, огромное направление, которым мы занимаемся.
Второе такое наше фундаментальное направление, где мы тоже являемся лидерами, одними из лидеров по России - это гепатология. У нас на базе института находится областной гепатологический центр, здесь такое стечение - сотни, тысячи пациентов с гепатитами. Причем центр работает очень активно, очень эффективно - мы в год выполняем порядка тысячи биопсий печени, это вообще количество, которое сравнимо с общим количеством биопсий печени по всей России. Для того чтобы исследовать морфологическое состояние, повреждения печени, изменения печени на фоне гепатита. У нас есть порядка сотни пациентов, которые проходят специфическое, крайне дорогое лечение - цена лечения порядка миллиона рублей. Там есть вопрос по поводу гепатологии - это очень востребованное направление.
И в плане гепатологическом направлении мы подошли вплотную к следующему этапу, очень важному для нас в Московской области - это трансплантация печени. Почки мы уже трансплантируем уже больше десятка лет... В этом году мы планируем сделать первую пересадку печени в Московской области. Очень важный шаг для нас, поскольку мы фактически замкнем весь цикл - и лечить на начальной стадии, когда можно терапевтически помочь, и выход на тяжелых пациентов, которым уже невозможно никак помочь, только пересадкой. У нас уже все есть, есть один из ведущих трансплантологов России, который делал и делает, у нас большие надежды на это направление.
Третье очень важное направление - это дерматоонкология, оно также очень слабо представлено в России в целом, но мы специализируемся на этом направлении - это лечение онкологических заболеваний кожи - меланомы, лимфомы кожи. У нас целое отделение дерматоонкологии, и там есть кафедра, которая этим занимается и позволяет нам лечить крайне тяжелых больных, от которых отказываются. Мы берем этих пациентов, у нас даже определенные технологии разработаны, которые позволяют больных лечить.
Дальше у нас - челюстно-лицевая хирургия, это четвертое направление, реконструктивные операции на черепе. У нас есть 3D-принтеры, которые могут конструировать и делать физические протезы прямо под дефекты, которые возникают у людей. Есть в основном два направления - травмы и последствия травм и второе направление - это онкология, когда пациентам необходимо реплицировать часть кости, костей лицевого черепа, для того чтобы убрать опухоль, а потом надо все конструировать, чтобы визуальный эффект сохранился. Это направление у нас очень активно развивается, вплоть до того, что мы часть протезов печатаем на 3D-принтерах, а потом эти импланты имплантируем пациентам вместо костей.
И вот эндокринология - это будет пятым направлением. И современные способы лечения сахарного диабета - мы начали программу по установке помп, это новое направление, позволяющее пациентам устанавливать специальный прибор - иголочку, который имплантируют под кожу и фактически симулируется физиологический способ поступления инсулина в организм. Это важно для трех категорий пациентов: это дети с сахарным диабетом первого типа. У нас такие дети есть, они состоят у нас под наблюдением, и мы помпы устанавливаем; это женщины, которые готовятся стать матерями, готовятся к беременности, беременные. Дело в том, что многие женщины с сахарным диабетом боятся рожать - потребность есть, желание есть, но страх очень большой - и женщина может пострадать и ребенок может родиться с тяжелыми проблемами. Если грамотно начать готовить женщину к этому периоду, вести ее очень тщательно при беременности, тогда здесь осложнения минимальные. Можно дарить радость материнства женщинам, которые до сих пор этого избегают. И третья категория - это пациенты с крайне тяжелыми формами сахарного диабета, у которых множественные осложнения со стороны почек, печени, головного мозга, сосудов… В прошлом году 150 помп поставили, в этом году еще 450.
Ведущая: Почти в три раза больше. Давайте тогда уже возьмем вопрос про гепатит: «Здравствуйте, я житель Московской области. У меня диагностирован гепатит С, недавно прошел обследование и поставили диагноз цирроз печени. Но врачи сказали, что в первую очередь необходимо лечить гепатит С джинейриками европейского или индийского производства. Однако лечение данными препаратами очень дорогое и не доступно для меня. Есть ли в МОНИКИ программа по лечению гепатита С современными лекарствами. Кто может быть участником этой программы?»
Палеев: Действительно осложнением гепатита является цирроз - это терминальная стадия поражения печени, когда печень теряет свою основную функцию и не способна уже синтезировать в нужном количестве белков, полезных веществ. После цирроза печени фактически лечением является пересадка печени. В некоторых стадиях мы можем помочь лекарственными препаратами, лечение очень дорогое, я уже говорил - в некоторых случаях оно доходит до миллиона рублей на курс в год. У нас сейчас есть такая возможность лечить таких пациентов, мы это делаем в плановом порядке. Пациент должен обратиться в гепатологический центр МОНИКИ, телефоны регистратуры есть на сайте, кроме того, пациент может быть записан через систему «врач-врач» - надо обратиться к гепатологу или инфекционисту по месту жительства и он запишет на консультацию в МОНИКИ, определят дату, время, когда он может подъехать, чтобы мы провели соответствующие дополнительные исследования - возможно, биопсия, будет определен тип вируса, потому что при разных вирусах разную терапию проводят. И определенное финансирование этих пациентов есть - через бюджет Московской области и ФОМС. Поэтому возможность такая есть, надо обратиться, записаться на консультацию к нашему гепатологу.
Ведущая: Очередь большая или ее в принципе нет?
Палеев: Знаете, очередь - это вопрос такой философский, потому что не всем пациентам нужно лечение сиюминутное. Некоторым пациентам лечение уже бесперспективно и смысла проводить его нет, некоторым пациентам нет необходимости назначать препараты, потому что, например, цирроз печени… Не все пациенты с гепатитом должны проходить лечение. Надо оставлять решение за врачом, потому что врач находит баланс между рисками и целесообразностью. Иногда само лечение может навредить человеку, оно не такое безопасное, как казалось бы. Поэтому всегда надо понимать... Например, если у пациента минимальная активность вируса и нет признаков цирроза, фиброза печени, то иногда мы лечение и не назначаем, потому что понимаем, что смысла большого нет - человек может получать терапию, а от нее могут быть определенные осложнения, эффект будет минимальный, а без лечения человек проживет столько же, а может быть и дольше без всяких проблем. Поэтому все-таки я всегда рекомендую перед тем как принимать внутреннее решение, что мне нужна та или иная технология лечения, все-таки проконсультироваться с врачом. Если недостаточно мнения одного врача, можно получить второе мнение и только после этого настаивать на том, что эта терапия нужна.
Очереди в принципе есть, безусловно, но они чисто условные. То есть все пациенты, которым необходимо по медицинским показаниям лечение, мы их берем. Сейчас у нас есть определенное количество больных, которые проходят лечение, если будут появляться новые, мы будем ставить их в план.
Ведущая: Сейчас врачи-онкологи часто говорят, что бороться с раком не всегда имеет смысл, что лучше принимать меры для сохранения качества жизни. Особенно в случаях, когда больные находятся в преклонном возрасте. Слышала даже, что хотят создать при больницах "комитеты этики", чтобы они вместе с больным и их родственником принимали решение о необходимости дальнейшего лечения. Что Вы об этом думаете? (Оксана, Реутов)
Палеев: Когда мы обсуждаем вопросы лечения онкологических заболеваний, мы констатируем, что где-то 80% всех ресурсов, которые уходят на лечение пациентов, они тратятся на последние шесть месяцев жизни пациента. То есть получается, что именно в этот период потребляется вся масса денег (ресурсов), которые тратятся на человека.
То есть нельзя сказать, что они существенно продлевают жизнь. В то же время, раннее выявление заболевания, особенно онкологических, дает настолько колоссальное преимущество в лечении, что даже трудно описать. Поэтому, когда мы говорим об онкологии, мы хотим еще раз напомнить пациентам, что надо как можно чаще проходить диспансеризацию. То есть проходить профилактические обследования для того, чтобы выявить ранние признаки болезни. Мы это делаем не для того, чтобы сказать «не курите» или еще что-то, а именно для того, чтобы выявить ранние признаки болезни. Если мы выявим болезни на раннем этапе, то мы можем ее вылечить. Причем, по некоторым онкологическим направлениям лечение может доходить до 90-95%. То есть рак не является сейчас приговором.
Другое дело, когда мы это дело выявляем на более поздних стадиях. У нас есть так называемая «третья стадия рака», когда онкологические злокачественные клетки находятся не только в локальных органах, они поражают лимфоузлы, а потом выделяют метастазы, то есть здесь уже отдаленное высевание раковых клеток в другие органы. И вот в этой стадии пациентов, конечно, лечить уже крайне тяжело. Это тяжело и для самого пациента, и для врачей, потому что и удаляется основная часть, и облучаются статические очаги, которые могут появляться даже при полном удалении.
Я думаю, что в этой стадии решение о лечении должен принимать пациент. Врач не вправе отказать ему в лечении. И он не должен этого делать. Он должен сделать все, чтобы поддерживать человека и назначить ему адекватное лечение. Пациент, наверно, вправе отказаться от этого, особенно если понимает всю тяжесть этого лечения и его последствия. За рубежом такая практика существует. Когда врач знает, что пациент обоснованно отказывается от лечения, тогда вступает в силу второй этап, когда нужно сделать так, чтобы человек, при наличии ракового заболевания, жил качественно. То есть, чтобы он мог себя обслуживать, наслаждаться жизнью, мог общаться с близкими. Чтобы болезнь его не тяготила так, как могла бы.
И вот возникает вопрос о количестве обезболивающих, о наркотических веществах, которые могут облегчить боль. В Америке, например, онкобольным разрешено курить марихуану. То есть это форма обезболивания и форма ухода. Насчет «комитета этики», я не считаю, что это правильно, потому что решение о лечении принимает не врач. То есть не общество, а пациент. Именно он должен принимать решение. Это же не мы с вами сейчас соберемся и будем решать, а может ли он проходить лечение или нет. Человек сам должен это сделать. Врач может ему все рассказать, объяснить, сообщить о том, какие могут быть осложнения, ощущения. Нам наоборот нужно развивать систему патронажа. Систему ухода за тяжелыми пациентами. Систему поддержки таких пациентов. Если человек отказывается от лечения фактического, то он должен попадать в службы, которые будут заниматься его жизнеобеспечением. Которые будут заниматься тем, что будут поддерживать его в нормально и адекватном состоянии.
Ведущая: Можно ли пройти диспансеризацию у вас? Не очень доверяю врачам в районной поликлинике. Что нужно для этого сделать? Это платно? (Валерия, Рошаль)
Палеев: Диспансеризация - это инструмент для того, чтобы выявить значимые заболевания для здоровья, перспективы конкретного человека и предотвратить на раннем этапе. Вылечить. А также задача диспансеризации найти фактор риска, который может привести к социально значимым заболеваниям. Социально значимыми заболеваниями здесь являются сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, а также заболевания желудочно-кишечного тракта.
Смысл диспансеризации в том, что она должна быть массовой. Она проходит на первичном этапе на месте прикрепления пациента к врачу. Это терапевт, педиатр, фельдшер. То есть должен быть врач, к которому данное население прикреплено и приписано. Которые знают специалиста в лицо. Знаете, как участковый. Так и врача. Его задача на первом этапе диспансеризации организовать правильно, то есть пациент не должен проходить первый этап обследования у нас. Он проходи в месте, где он прикреплен, у врача, к которому он прикреплен. И врач, к которому прикреплен пациент получает всю информацию по первому этапу, то есть получает фактически картину здоровья населения, за которое он отвечает. Он знает, кто здоров, у кого есть факторы риска. Если есть фактор риска, то врач направляет пациента на профилактические беседы и обсуждение, то есть объясняет, как бороться.
Есть еще третья группа. Это группа, у которой выявляются заболевания. Так вот именно эта группа уходит на второй этап диспансеризации, который можно и у нас пройти. Фактически это консультации у специалистов. Врач определяет, что ему нужно. Специалист может его направить к нам, или записать по месту жительства. Мы даже расширили возможность приема КДЦ МОНИКИ, там теперь работает на три службы больше. И она еще работает в субботу, чтобы в центре Московской области можно было посетить врача.
Диспансеризация абсолютно бесплатная. Ее можно пройти и по месту жительства. Второй этап мы приглашаем записаться к нашим специалистам, если пациенты им доверяют. Всегда мы готовы предоставить такую возможность.
Также есть такое понятие, как «чек-ап». Когда пациенты хотят пройти весь комплекс обследований, так называемый «техосмотр» (правда, он не совсем корректный). Он относится к тому, когда, например, женщина задумывается «а есть ли у меня проблемы с молочной железой»? Понятно, государство предоставляет ей возможность пройти полное обследование. Но надо понимать, что диспансеризация - это отдельно оплачиваемая услуга. За нее платят 1,4 тыс рублей за человека. Обследования проходят раз в полгода. Тое есть это порядка 1,5 миллиона в год людей. То есть почти 3 миллиарда рублей выделяется только на диспансеризацию. Взрослое население обследуется раз в три года. Вот и получается, что в это время можно пройти бесплатное обследования. А в двухлетние промежутки можно еще проходить дополнительные осмотры. Но это уже идет как платные услуги.
«Чек -ап» можно сделать при проверке заболеваний желудка, молочной железы. У мужчин, например, для проверки предстательной железы, рака предстательной железы.
Наша задача просто заставить людей, понимать, что им это нужно не для того, чтобы врачи выявили болезни, а потом мучали пациентов этим. Это нужно, чтобы человек мог сохранить привычный для себя образ жизни. Ведь, когда у человека все хорошо, у него есть любимая работа, семья, занятия. Он должен понимать, что выявление фактора заболевания или заболевания является залогом сохранения вот этого образа жизни.
Вот сейчас в России живут очень много людей, которые иногда даже знают о своем заболевании, но машут на него рукой. Мол «оно есть и есть». Они не задумываются о том. Что в конечном итоге они потеряют возможность жить дальше так, как раньше.
Получается, что сейчас основной задачей СМИ является убедить людей в том, что это нужно для того, чтобы они сохранили все то хорошее, что сейчас у них есть.
Ведущая: У меня липома задней поверхности правой голени. Делают ли у вас операции по удалению и если да, что для этого надо?
Палеев: У нас делают такую операцию врачи травматологи-ортопеды. Это достаточно простая операция. Она делается и по месту жительства. Я бы рекомендовал обратиться по месту жительства, скорее всего ей помогут. Если нет, то она может попросить, чтобы ее врач записал ее на консультации в институт. И тогда мы сделаем ей операцию.
Ведущая: То есть по сути врач должен сам направить ее на консультацию?
Палеев: Да, лучше, чтобы сам врач направил. Но у нас есть телефон 8 985 624 32 43, на который можно будет написать с помощью приложения Wats App или Telegram. Это мобильный телефон, трубку там брать не будут, но все обращения фиксируются. И ответ обязательно будет и в плане записи, и в плане госпитализации. Но основной принцип записи в институт - это принцип врач-врач, то есть на первичном этапе пациента осматривает терапевт или специалист по месту жительства, который определяет проблему и решает с чем отправлять пациента в МОНИКИ.
Потому что пациент может прийти и сказать, что ему нужен ЛОР. А там может не ЛОР нужен, а хирург или стоматолог. Для этого у нас построена система фильтрации. То есть у нас есть врачи-ординаторы, которые фильтруют и понимают, что нужно для пациента и к кому его направить.
У нас также работает электронная регистратура. И запись врач-врач. То есть, если местный врач решает, что человеку нужна консультация у наших врачей, он его записывает на прием. Для этого есть специальная электронная база с датой и временем приема тех или иных врачей. Так что, врач по месту жительства сможет сам записать пациента.
Потом у нас существует интернет-канал и телефонная запись. Они тоже работают и функционируют, но они не столь эффективны. Потери большие. Например, из тех, кто записывается на прием через интернет реально приходят только процентов 10. По телефону более достоверно. Но основным типом записи является все же «врач-врач».
Этот телефон, мы его популяризировать начинаем. Он будет фиксировать все случаи.
Ведущая: Хотелось бы уточнить, как можно попасть в МОНИКИ для бесплатной консультации и дальнейшего прохождения лечения? Я проживаю постоянно в городе Мытищи. Некоторые врачи отсутствуют или хотелось бы получить более квалифицированный совет. Лет шесть назад врач отоларинголог сама дала мне направление на бесплатную консультацию в МОНИКИ. Я прошла месячное лечение у врача-фониатора и забыла о проблеме. А как сейчас? Врачи ничего не предлагают и естественно не дают никаких направлений. А нужно. Что делать? Меня интересует врач-маммолог и эндокринолог. Нужно получить консультацию и возможно лечение.
А жители Москвы (с пропиской московской и полисом) как могут к вам попасть? Кто дает направление? Районные поликлиники просить бесполезно или нужно пройти не одну дверь.
Палеев: Помощь в институте оказывается бесплатно в рамках ОМС, программы госгарантии. У нас есть и платные услуги, которые за пределами ОМС, но основной наш объем услуг оказывается в рамках обязательного медицинского страхования. Записаться можно «врач-врач» либо через интернет, либо через телефон. У нас есть врач-маммолог и врач-эндокринолог, которые у нас принимают. Обязательно проконсультируем пациентку, это бесплатно. А если платно, то пусть она пожалуется мне лично на этот телефон. Это, кстати, мой телефон, директорский. Он лежит у меня на столе, вижу все сообщения. Этот телефон пока только анонсирую, считайте, что это ваш эксклюзив, телефон я еще никому не озвучивал, я его пока использовал только для общения с пациентами, которые через электронную приемную обращаются. Когда человек чем-то доволен или наоборот он может подойти к экранчику, нажать на кнопочку, записать видеообращение, оставить свой телефон, я с ним свяжусь, отвечу ему или поблагодарю за то, что он похвалил. Информация о новом сообщении приходит ко мне сразу, я вижу у себя на телефоне и потом могу на компьютере посмотреть. С такими пациентами я уже начал общаться через этот телефон. Вы пока у нас эксклюзивно, кто пока получил его.
Жителей Москвы мы обслуживать можем, мы имеем на это право. В Москве выстроена система, когда пациент должен прийти к первичному врачу и получить направление на консультацию. Если такое направление не дают, то тогда москвич может обратиться к нам в порядке живой очереди. То есть он просто приходит в регистратуру и говорит, что хочет пройти консультацию. Мы его записываем на свободное время. Электронной записи с Москвой не существует.
Ведущая: Мой сын болен миастенией с 2008 года (генерализованная форма с вовлечением в процесс краниобульбарной мускулатуры), наблюдается в Миастеническом центре у доктора медицинских наук Сиднева, является по данному заболеванию инвалидом 3 группы, до 2015 года была 2 группа. Моему сыну крайне необходима консультация гепатолога (в два-три раза повышены печеночные пробы) и эндокринолога (превышение сахара в крови, остеопения) по рекомендации нашего доктора. Ранее он наблюдался у эндокринолога в Центре неврологии, но, к сожалению, она уволилась, и мы остались без помощи специалиста.
К сожалению, при обращении в городскую поликлинику города Котельники, где мы проживаем, направление в МОНИКИ необходимо ждать неизвестно сколько, как нам сказали. Но моему сыну очень необходима помощь специалистов МОНИКИ. Прошу рассмотреть данное обращение и умоляю вас предоставить возможность наблюдаться в МОНИКИ.
Палеев: У нас эти больные крайне тяжелые, их лечат неврологи, по ходу лечения нужны консультации сопутствующих специалистов. Мы свяжемся и соединим с нашим центром, специалисты которого занимаются миастенией. У нас при НИИ неврологии есть специальные коллеги, которые лечат и отслеживают таких пациентов. Мы напрямую свяжемся и предоставим контакты и дальше будем поддерживать прямую связь. Поэтому здесь не надо звонить в регистратуру.
Ведущая: В настоящий момент в гастроэнтерологическом отделении МОНИКИ находится моя мама. Одним из необходимых для ее лечения препаратов является «Альбумин». Однако он не поступает в достаточном количестве в отделение, хотя лечащий врач регулярно делает его заказ. Заведующий отделением вынуждена лично распределять лекарство между нуждающимися пациентами. Таким образом, в лечении возникали перерывы до четырех дней, что явно ухудшало здоровье мамы. Также мне стало известно, что пациенты должны самостоятельно покупать системы для внутривенного вливания растворов (так называемые капельницы). Ну и плесневелый хлеб вряд ли можно назвать диетическим питанием для людей с гастропатологией (а такие случаи тоже были). В одном из своих выступлений на заседании Ученого совета в МОНИКИ губернатор Московской области Андрей Воробьев назвал институт легендой и пожелал ему оставаться «флагманом российского здравоохранения». Допустимы ли, на ваш взгляд, вышеизложенные факты в учреждении со статусом «флагман здравоохранения»?
Палеев: Мы постоянно проверяем качество еды и мне очень грустно, что были такие жалобы. Мы все тщательно еще раз проверим, но могу сказать, что мы переходим на аутсорсинг питания. У нас контракт уже сыгран, у нас будет внешний управляющий по питанию пациентов. Здесь есть свои за и против, но, пожалуй, больше за, потому что медицинская организация не является экспертной организацией в питании и приготовления пищи. Это не наш основной спектр работы. Многие учреждения мировые, многие учреждения в России имеют питание на аутсорсинге. Это никак не влияет на качество питания и даже улучшает его, поэтому мы очень тщательно поработали над техзаданием, у нас очень тщательно проработаны все диеты. У нас прописано более 15 диет, 15 основных, поддиеты, есть вариант летнего и зимнего питания, то есть настолько разнообразно. Плюс еще недельные рационы. То есть получается в техздании прописан рацион недели для каждой диеты и еще для зимнего и летнего периода, то есть это очень большая работа, очень серьезная. Я надеюсь, что впредь жалоб не будет, хотя у нас их не очень много. Мне кажется, что здесь стечение обстоятельств, мы обязательно свяжемся с обращающейся и выясним, что и как. По поводу лекарств: лекарства у нас все есть. Что касательно Альбумина, он есть в достаточно количестве. Другое дело, что расход лекарства может быть непрогнозируемым и зависеть от количества тяжелых пациентов.
Мы сейчас сталкиваемся с ситуацией, когда дорогостоящие препараты стали потребляться очень активно, так как мы стали госпитализировать более тяжелый контингент пациентов. Наша система здравоохранения, Московской области, активно развивается. Более легкие пациенты, с которыми не справлялись, теперь с ними справляются, больше пациентов стали оставаться в областных больницах и к нам стали попадать еще более тяжелые пациенты. Мы безусловно контролируем расход лекарственных препаратов, потому что с точки зрения экономики это очень серьезная составляющая и если не контролировать расход препаратов, то это может привести к их быстрой растрате.
Нам очень важно сохранить баланс между значимостью, то есть необходимостью назначения препарата, с целесообразностью. Чтобы препарат назначался именно для того, чтобы пациенту помочь. Не просто, чтобы он что-то получал, а именно для того, чтобы было обоснованно. Так как все препараты есть, я думаю, что здесь какие-то недоработки коллег - врачей в отделении. Мы опять же пройдем по отделениям, поговорим с врачами, заведующими, как так получилось, что был небольшой перерыв, но я не думаю, что он критический.
Все-таки «Альбумин» - это препарат, который замещается другими препаратами. Не всегда надо «Альбумин» предлагать постоянно, то есть он вливается порциями. Это препарат, который готовится из крови пациента, это белковая составляющая крови пациента. Он очень дорогой, почти 1,4 тысячи рублей стоит один флакон, 100-миллилитровый, 10% альбумина, 20% стоит в три раза дороже и его не всегда в должном количестве производят наши станции переливания крови. То есть в какие-то моменты, например, компания - производитель может говорить, что есть 10-ти, но нет 20-ти % «Альбумина». То есть в некоторых вещах мы зависим от производителя. Наш главный принцип - даже если у нас есть какие-то внутренние ограничения на использование препаратов, лимиты, они не должны проявляться на пациентов. То есть врачи ответственны за лечение пациентов.
Если даже перерасход, они вправе заявить об этом, получить препарат, необходимый пациенту. Пациент не должен знать внутреннюю кухню учреждения. Учреждение может иметь свои правила, особенности, свои требования по внутреннему контролю, но пациент не должен от этого страдать ни в коем случае. Пациент, его родственники не должны даже об этом задумываться. Это исключительно внутренняя кухня, которая решается между нами и которая организовывается нашим уровнем контроля. У нас есть клинический протокол, который отслеживает назначение дорогостоящих препаратов. У нас есть замглавврача, который участвует в назначении дорогостоящей терапии, отслеживает ее. В общем-то эта система работает. Поэтому мы поговорим с пациенткой и сотрудниками отделения, чтобы такого не повторялось.
Ведущая: Как распределяются квоты между МОНИКИ и районными больницами? Насколько этот процесс равномерен? Я бы сюда еще добавила вопрос Анны Дубровских: «Почему в 2015 году не было квот на ортопедию? сделала операцию платно - это очень дорого, через 3,5 месяца опять нестабильность в колене - опять платно? Почему надо так долго ждать квот? Больным на работу не походишь!».
Палеев: Квоты - это определенный объем медицинской помощи, который относится к высокотехнологичной медицинской помощи. В принципе, они оказываются не только институтом, сейчас ряд высокотехнологичной медицинской помощи оказывают и медицинские учреждения Московской области. Например, по травматологии и ортопедии помощь оказывает госпиталь ветеранов войн Московский областной, но в этой же системе работают многие федеральные учреждения. И система квотирования она достаточно условная. В принципе, сколько потребность есть, такую потребность государство и готово обеспечить коллективными усилиями. Это значит, что, когда человеку нужно высокотехнологичное медицинское лечение, ему врач по месту жительства, либо комиссия по месту жительства оформляет направление, и он с этим направлением, причем сейчас можно и в электронной форме получить направление на квоту, вернее оформить квоту через портал государственных услуг, он обращается в приемную министерства здравоохранения, которая находится в структуре МОНИКИ, и там ему выписывают направление либо к нам, либо в федеральный центр, если институт в данный конкретный момент не может или очередь большая, и там пациенту будет оказана эта помощь. Поэтому сказать, что этого нет, нельзя. Они (квоты - ред.) распределены по разным учреждениям. И если, например, мы по какой-то причине не можем, или другое учреждение по какой-то причине не может лечить в данным момент, пациента могут направить в другое лечебное учреждение. Еще раз хочу сказать, что сейчас это можно сделать в электронной форме, то есть надо получить направление от врача по месту жительства и потом в электронном виде пациент может обратиться в приемную, направить туда документы на получение, но потом он обязательно должен приехать в учреждение на консультацию, чтобы показаться, чтобы его осмотрели, приняли решение, что, да, действительно, необходимо делать такую-то и такую-то операцию, такое-то и такое-то лечение проводить, и только после этого он уже будет дальше идти по системе. В 2015 году квоты тоже были, мы уточним у обращающейся в необходимости такого рода операции, но, в принципе, может быть, ей операцию делали в другом учреждении, не уверен, что у нас. Но если проблема есть, надо будет ее решать, и мы готовы помочь со своей стороны, либо помочь оформить квоту, либо сами проведем лечение. Но они (квоты) есть.
Ведущая: Насколько я помню, она задавала вопрос через соцсети, я тогда дам ее контакты.
Палеев: Да, пожалуйста.
Ведущая: Расскажите о новом центре для больных СПИДом, который, насколько нам известно, создают на базе МОНИКИ? Что могут предложить ваши медики?
Палеев: Центр СПИД - это Московский областной центр, который является самостоятельным юридическим лицом. Это отдельное медицинское учреждение, не относящееся к институту. Физически он находится на территории института, то есть мы с ним физически близки, но идеологически это самостоятельное юридическое лицо. Изменение работы центра СПИД связано с тем, что мы нашли вместе возможности расширить их площадь для того, чтобы можно было бы, чтобы они могли более качественно и в лучших условиях принимать пациентов. На этом наша функция заканчивается, все остальные вопросы можно будет адресовать главному врачу центра СПИД. Мы соответственно при появлении таких пациентов, мы их лечим, автоматически пациенты проходят лечение у нас в институте и больницах Московской области, им не отказывают ни в коем случае, а амбулаторное наблюдение, выписка лекарственных препаратов, специфическая терапия - она находится в ведении областного центра СПИД. И все пациенты туда могут обратиться.
Ведущая: Вы сказали про комфорт пациентов. Как изменились условия пребывания пациентов?
Палеев: Вы знаете, я уже давно в институте работаю и видел его состояние начиная с 1990-х годов. По сравнению с этим, конечно, условия радикально изменились, было проведено несколько ремонтов в конце 1990-х годов, потом в начале 2000-х было несколько ремонтов проведено, которые существенно улучшили качество пребывания пациентов. И мы сейчас тоже активно занимаемся тем, что постепенно улучшаем качество пребывания пациентов. Мы провели ремонт одного из этажей 15-го основного хирургического корпуса, там попытались создать модель максимально комфортных условий для пациентов, на основании которой мы хотим дальше ремонтировать палаты. Должен только сказать, что сама инфраструктура здравоохранения старая, и зачастую корпуса, вот у нас, например, в институте самый молодой корпус, который мы имеем палатный, он 1970-го года проекта, даже, по-моему, 68-года, то есть это около 50 лет проекту. Понятно, что за это время отношение к тому, как должна выглядеть палата, какие СанПиНы, какие нормы на вентиляцию, освещение, на кондиционирование и так далее, они поменялись существенно. И в принципе, мы сейчас пытаемся сконцентрироваться на тех палатах, где наиболее перспективно достичь максимальных условий по комфортности пребывания пациентов. У нас безусловно сохраняется практически половина коечного фонда института - это палаты, например, без туалета. И это корпуса исторические, например, построенные в 1909 году, в 1935 году. То есть они построены тогда, когда философия была, что палата должна быть большой, что в ней должно быть много людей, должны быть высокие потолки, санузел на этаже, вот они такие и есть, и с ними ничего существенно не сделаешь. Безусловно, наша задача поддерживать абсолютно комфортные условия и стараться в основном перевести пациентов в палаты, где будут условия максимально качественные. По этому делу процесс идет, по крайней мере наше состояние сейчас удовлетворительное в целом, и мы точечно пытаемся эти условия еще больше увеличить.
Ведущая: Вопрос: Муж пьет запоями. Если у вас наркологическое отделение? Можно ли его туда определить?
Палеев: Сразу отвечу, что нет, наркологического отделения нет, такие отделения концентрируются по месту жительства, в основном. То есть у нас такого отделения нет.
(Показывает на телефоне фотографии отремонтированных корпусов)
Ведущая: Это у вас в новом корпусе? Или в последнем? Очень стильно. Неужели возможно, что когда-нибудь все медицинские центры будут так выглядеть?
Палеев: В принципе это недолго и несложно. Просто участие дизайнеров в этом процессе, определенная логика. Раньше была техническая проблема, все очень боролись за количество коек, то есть система была таким образом выстроена, что надо было обязательно иметь определенное количество коек. Если больница имела больше, например, по-моему, 800 коек, то она к высшей категории относилась, эта категория больницы влияла на зарплату персонала, соответственно определенные льготы, поэтому надо было бы иметь определенное количество коек. А сейчас система по-другому формирует запрос, она говорит: вы пролечите пациента, сделайте ему хорошо, вылечите его законченный случай. Неважно сколько у вас коек, хотите на десяти койках вылечите 100 пациентов, хотите 100 койках вылечите 100 пациентов.
Просто мы понимаем, что, если мы на 10 (койках - ред) - вылечим 100 пациентов, то мы в экономическом плане будем в выгоде находится, если мы постараемся этих 100 пациентов вылечить на 100 койках, то мы разоримся, потому что для этих 100 коек надо будет иметь кучу врачей, кучу медсестер, кучу персонала. Эти койки будут неэффективно использоваться, пациентов надо кормить. Система сейчас так выстроена, что мы идем к более эффективной системе использования тех ресурсов, которые у нас есть. Речь не идет о том, что начинают говорит: вот, быстро выписывают больных, то-то и то-то. Нет, речь идет все-таки, на мой взгляд, идеологически о более грамотном использовании ресурсов.
Если у вас есть койка, то это ресурс - человека можно положить, если есть операционная, то это тоже ресурс, есть возможность прооперировать пациента, и если есть врач, который может оперировать, то это тоже ресурс. То есть вы имеете врача - суперхирурга, который может оперировать каждый день по 5 операций, а вы ему говорите: «Нет, знаешь давайте оперируйте только по одной - это неэффективное использование ресурса врача». Зачем этому врачу, например, заниматься тем, что каждый день писать дневник пациента, если он самый талантливый хирург. Безусловно, он должен видеть пациента, он должен понимать, что с пациентом происходит, он должен наблюдать его после, но его участие должно быть экспертным. И вот это ресурс надо использовать максимально эффективно, то дать ему сделать пять операций в день. Пациент, если ему сделали операцию… все хорошо и все замечательно, пациенту надо перевести из одного отделения в другое, или на реабилитацию, как мы сейчас делаем. И там им будут занимать другие врачи, которые уже эксперты в реабилитации, которые смогут ему хорошо помочь. Но они должны сохранить взаимосвязь между собой, для того, чтобы если что вернуть пациента обратно, либо помочь ему дальше. И это вопрос эффективного использования ресурсов, а не желания сократить или как-то обделить пациента, ни в коем случае.
Ведущая: Сейчас много говорят о качестве лекарств. Дженерики или оригинальные лекарственные средства. Есть ли разница? Правда ли, что отечественный инсулин хуже зарубежного. Какой инсулин применяется у вас?
Палеев: Вопрос о разнице между дженериками, оригинальными лекарствами - он не совсем корректный. Дело в том, что дженерики производят те же компании, которые производят и оригинальные препараты. То есть, все дело в субстанции. Значит субстанцию производит компания, которая разработала эту субстанцию, при чем зачастую компания эту субстанцию делает даже в Индии или в Китае, или еще где-то. Потом, когда патентно защитная на субстанцию заканчивается, то есть ее начинают производить, эту субстанцию начинают использовать другие компании, называют дженериками. В принципе, я бы сказал, процентов на 70, на 80 дженерики - они близки к оригинальным препаратам, но они экономически более выгодные, потому что они намного дешевле. А клинический эффект у них приблизительно одинаковый. Есть безусловно среди дженериков - поддельные препараты, не очень эффективные, не очень качественно сделанные и, к сожалению, такие ситуации возникают. В наши задачи, как говорит Росздравнадзор, это сейчас активно пропагандируется, что мы должны переходить на отечественных производителей, мы это делаем, мы ищем качественных отечественных производителей. Мы обязаны сообщать о побочных или неэффективных действиях препарата. Задача убрать с рынка, это задача не наша конкретно института, это задача всей системы - убрать с рынка некачественных производителей. Пока… я вот лично не считаю, что дженерики - они абсолютно хуже оригинальных препаратов, но из них бывают которые, да не совсем адекватные, но опять же мы от таких препаратов избавляемся, отправляются сообщения в Росздравнадзор о том, что такие проблемы возникают и соответственно, проводится дефектовка этих препаратов. Надеюсь, что потом государство будет отзывать лицензию у производств, не допускать их на рынок. Но вообще, мы, когда покупаем препараты, мы их покупаем по международным непатентованным названиям, то есть по химическому названию препарата, не по коммерческому названию, а именно по непатентованному. И соответственно, если есть препараты - дженерики, то они также участвуют в поставке этих препаратов. Что касается инсулина, то сейчас очень, вообще я бы назвал, стратегически важно направление, потому что люди к нему привязаны пожизненно, получается, что это препарат, без которого человек вообще жить не может. Социальный препарат. И я лично был на нескольких производствах, и видел действительно в России, в частности в Московской области, есть очень хорошие производители инсулина, там все…
Ведущая: В Серпухове?
Палеев: Да, я тоже был. То есть там все поставлено как по-настоящему, классическому производству. С контролем, чистотой, с качеством, отслеживанием качества. И я бы не рискнул сказать, что наш инсулин хуже, чем зарубежный. Причем ряд зарубежных компаний локализуют свое производство в России, под их наблюдением происходит производство, соответственно, и качество тоже контролируется активно. Есть определенные особенности, например, ультракороткий инсулин, он еще не производится в России. Но это такие специфические особенности, востребованность в этом препарате не столько высока, и по мере ее нарастания препарат, я тоже думаю, будет производиться в России. Мы пользуемся и российским, и зарубежным инсулином, в зависимости от ситуации, но у нас доминирует российский инсулин. И пока каких-то существенных нареканий со стороны наших специалистов я не слышал.
Ведущая: Следующий вопрос, мне если честно очень понравился, и мне самой интересен этот вопрос, очень интересен. Соседка давно советует остеопата, у меня бывают головные боли. Как вы относитесь к этому? Эти врачи - шарлатаны? Есть ли в МОНИКИ остеопат?
Палеев: Да, вопрос очень интересный. Раньше такой специальности не было, но должен вам официально заявить, что такая специальность появилась, причем совершенно официально. Значит, раньше была специализация - мануальная терапия, а сейчас при Минздраве Российской Федерации, есть официальный, внештатный специалист по остеопатии. Поэтому теперь эта специальность официальная, у нас в области остеопатов официальных - нет. В них сейчас будут переквалифицироваться мануальные терапевты, в принципе, остеопатия - это специальность более широкая, чем мануальная терапия, поэтому задача остеопатов не просто провести правление костей и так далее, а именно задача найти первую причину заболевания, и ее устранить. Будь то связано заболевание с остромышечной, будь то связана с заболеванием органов, поэтому остеопатия является более широким понятием, чем мануальная терапия, и в принципе, такие специалисты в области будут появляться. Но пока официально, это только недавно появилось, я вот недавно совсем получил письмо от главного специалиста по остеопатии Российской Федерации, внештатного специалиста. И мы сейчас направление это в области будем тоже развивать, пока официально лицензированных государственных остеопатов у нас нет.
Ведущая: То есть в итоге МОНИКИ будут остеопаты?
Палеев: У нас есть мануальные терапевты, они сейчас будут переквалифицироваться, получать специализацию остеопатов.
Ведущая: У меня маленький ребенок-аллергик. Подруги советуют не делать прививки. Вообще никакие! Врач в поликлинике настаивает на их необходимости. Как быть? Действительно, какие-то прививки вредные? И есть ли у меня возможность получить в МОНИКИ компетентный совет конкретно для моего ребенка по возможности сделать прививку? (Евгения, Одинцово).
Палеев: Я сразу скажу, что в МОНИКИ нет амбулаторной службы педиатрической, то есть мы не ведем поликлинический прием детей. У нас не существует отдельно как московская областная детская клиника, диагностический центр, она существует в Москве и филиал есть в Мытищах. И за более подробной консультацией я бы рекомендовал обратиться туда. Но как врач могу сказать, что прививки детям профилактически, они крайне необходимы, они защищают, они несут двоякую защиту. Первое - они защищают ребенка от тяжелых болезней. Как пример могу сказать, что все люди, погибшие в этом году от гриппа и в Московской области, и в Москве, и в России в целом, не были вакцинированы. То есть они не были подготовлены к этому вирусу. Тоже самое касается и тяжелых заболеваний, таких как корь, краснуха, туберкулез и так далее, от которых мы делаем прививки и вакцинацию детям. Соответственно, сделав вакцинацию, мы в большей степени защищаем ребенка и минимизируем его риск, даже если ребенок заболеет, он будет болеть в более легкой форме, без тяжелых осложнений. Второе значение прививок - защита для общества. То есть мы благодаря тому, что большая часть населения привита от основных заболеваний, не даем развиться эпидемии. Поэтому, как только количество людей, отказывающихся от прививок, будет резко возрастать, то это будет способствовать тому, что будет иметь цепочку для развития эпидемий каких-нибудь существенных заболеваний. Ну, например, как ветрянка. Поэтому вакцинироваться, конечно, надо. Если врач дает отвод и видит, что, действительно, ребенок - аллергик, и у него, например, на какую-то вакцину была гиперреакция, которая проявилась и существенно повлияла на организм, или есть высокий риск, да, таких детей не вакцинируют. Но надо понимать, что это риск немного повышает заболеть этими заболеваниями и их тяжелой формой. Родители в праве отказаться, наша задача - родителей все-таки убедить, что это необходимо, и если желание родителей не очень обоснованное, то не поддерживать его. Я, например, у меня трое детей, дети от всех заболеваний прививались. При том, что, конечно, у них были в той или иной степени аллергии на цитрусовые, шоколад и так далее, но все получили прививки в полном объеме.
Ведущая: В нашем поселке теперь есть отделение врача общей практики. Врач довольно молодой. Боюсь доверять свое здоровье врачу общей практики. МОНИКИ как-то контролируют их работу? Есть ли возможность получить консультацию ваших специалистов в режиме-онлайн? (Вера, Подмосковье).
Палеев: Значит, врачи общей практики подчиняются местному здравоохранению, чаще всего они входят в состав местных больниц или прикреплены к местным поликлиникам. Таким образом, прямую ответственность за их работу несут местные системы здравоохранения и координируют эту работу. Может так быть, что врач общей практики работает самостоятельно, то есть он сам несет ответственность. Молодость врача, должен сказать, не всегда влияет на качество его работы. И я бы не стал говорить, что молодые врачи плохо работают. Вот, если вспомнить историю, когда была эпидемия чумы в 1779 году в Москве, знаете, там основными действующими лицами были двое врачей, которым удалось с этой чумой справиться. Это Шервинский и Самойлович. Самойловичу было тогда 26 лет, Шервинскому - 30. Это выдающиеся врачи, которые смогли эпидемию побороть, которые смогли убедить население, причем которое не верило, что это бактерия, а думали, что это проклятие божье, значит, обучить их системе обработки одежды и т.д. То есть молодость здесь не является основным критерием. Но, безусловно, пациент должен доверять врачу, я думаю, что этот контакт может получиться после того, как пациент начнет общаться с врачом, приходить к нему, беседовать, обсуждать какие-то свои проблемы. Если он поймет, что ему помогает врач, и действия коллективны, то тогда доверие возрастет. Мы курируем врачей общей практики, у нас есть кафедра врачей общей практики, часть из них проходит обучение у нас, и, соответственно, дальше мы поддерживаем с ними связь. Врач может получить консультацию, может записать пациента к нам без проблем, и он может получить консультацию у наших врачей, причем даже может получить и видеоконсультацию, селекторную консультацию. Он для этого отправляет заявку, у нас есть отдел специальный. Так что мы их стараемся, действительно курировать, отслеживать их работу. Но если пациентка будет недовольна, она всегда может обратиться ко мне по телефону, написать обращение. Мы будем обрабатывать все эти вопросы, чтобы повышать доверие к врачам. Нам важно, чтобы пациент доверял не только МОНИКИ, важно, чтобы пациент верил всей системе здравоохранения Московской области, понимая, что мы работаем в одной команде и помогаем друг другу. И если у коллег случаются проблемы на местах, мы обязательно подставляем плечо и помогаем им. Если у нас есть тяжелые пациенты, которых мы не можем лечить, т.е. нет смысла нашего участия, мы их переводим, стараемся поддерживать контакт, чтобы пациенты не пострадали. Вся наша система настроена на то, чтобы помочь пациенту, не только у института, но и у всех медицинских учреждений. Поэтому если есть проблема на каком-то маленьком этапе, это проблема всей системы, и мы готовы все ее решать вместе.
Ведущая: В первую очередь я хочу выразить коллективу МОНИКИ огромную благодарность за лечение моего мужа Алексея. В 2013 году ему было сделано аортокоронарное шунтирование, он чувствует себя гораздо лучше, давление нормализовалось, болей в сердце не ощущает. На сегодняшний день у него другая напасть, с 9-го апреля он находится в Люберецкой районной больнице №1, поступил туда с температурой и болями в правом боку, состояние в больнице ухудшилось, а диагноза за неделю нахождения в стационаре до сих пор нет, потому что возможности врачей районной больницы ограничены в получении нужных лабораторных анализов. Я хочу спросить, есть ли у моего мужа возможность лечиться у вас? (Юлия).
Палеев: Да, конечно, может, у нас есть система, все врачи по месту жительства о ней знают, они владеют телефонами. Есть телефоны МОВЛЕКа (отделение экстренной и плановой консультативной медицинской помощи МОНИКИ), это система, которая оказывает экстренную, плановую, консультативную и диагностическую помощь. Если у врачей возникают вопросы, они обращаются за помощью к нам, и мы даем телефонную консультацию, либо высылаем наших специалистов. Юлия может обратиться ко мне по телефону или на мою почту электронную, которая есть на моем сайте, я ее тоже читаю постоянно. Если нужна будет наша помощь, мы поможем. Да, бывают сложные случаи. Иногда и мы сами затрудняемся в некоторых случаях установить диагноз, иногда требуются недели для того, чтобы это сделать. Это очень редкие случаи, но случаются.
Ведущая: Моему сыну поставили диагноз ДЦП, однако у врачей есть сомнения. На его реабилитацию нужны большие деньги. У нас многодетная семья. Мы живем в пригороде Королева, и возможности регулярно ездить в медучреждения не имеем. Возможно ли приблизить квалифицированную помощь к крупным городам Подмосковья? Скажите, может быть в Подмосковье и, в частности, в МОНИКИ есть специальные программы, о которых мы не знаем. Может наш ребенок может получить системную помощь?
Палеев: Вы знаете, самым лучшим способом в этой ситуации было, конечно, обратиться в управление охраны материнства и детства Минздрава Московской области, потому что это централизованная программа, которая реализуется на их уровне. Мы детским церебральным параличом не занимаемся, у нас такие дети не проходят. У нас есть специальные больницы в Московской области, детская неврологическая больница, которая этих детей курирует, и для них есть программы реабилитации.
Ведущая: В ходе прямой линии с президентом был поднят вопрос присутствия родителей в палатах реанимации. Как МОНИКИ смотрят на проблему присутствия родителей в реанимации, а также в стационаре. И вообще, как вы полагаете, стоит ли позволить близким родственникам посещать пациента в блоках интенсивной терапии? Какие условия должны быть соблюдены, чтобы это было безопасно?
Палеев: Мы считаем, что это, действительно, возможно и целесообразно, потому что это позволяет иногда помочь пациенту восстанавливаться, особенно, я знаю, что к этому чувствительны очень родители, когда их дети находятся в реанимации. Другое дело, что надо понимать еще, что реанимация и блок интенсивной терапии - это режимные объекты. Там есть определенный режим для безопасности в плане развития и распространения инфекции, и второе - это психологически тяжелые места. Т.е. не все люди готовы там находиться не только из-за своих детей, но и из-за чужих. Мы, в принципе, прямых ограничений не вводим, только на период эпидемий мы закрываем полностью допуск на такие отделения. А так мы пускаем, конечно, родителей, но в ограниченном режиме. Во-первых, конечно, реанимация должна быть подготовлена для этого, должны быть достаточно большие пространства, должны быть боксы, где можно переодеться. Соответственно, обязательная обработка рук стерилизующим раствором. Маска, шапочка, стерильная одежда, ну, и понятно, что постоянное пребывание немедицинского персонала там, на мой взгляд, на сегодняшний день недопустимо. Приход, уход в определенное время - да. Пребывание с ребенком, с пациентом - да, но не постоянное. Я думаю, что это возможно в тех реанимациях, которые очень большие, в которых есть большое пространство. Таких у нас, пожалуй, реанимаций не так много. У нас достаточно компактные сейчас палаты, пространство.
Ведущая: Вопрос от Татьяны. Говорят, чтобы попасть на прием в МОНИКИ, в частности, в женскую консультацию, придется записываться и долго ждать своей очереди, так как жители стекаются со всей Московской области. Можно ли сейчас записаться к врачу через интернет или нужно по старинке приезжать и стоять очередь за талоном?
Палеев: Во-первых, у нас женской консультации нет, гинеколог у нас принимает, но один. У нас основной объем гинекологических консультаций женщин берет на себя Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, МОНИИАГ. Но мы принимаем женщин по программе рака молочной железы, онкологических заболеваний и т.д., то есть несвязанных напрямую с гинекологией. И по хирургии, по ряду хирургических аспектов. К нам лучше записываться через электронную регистратуру с помощью своего врача, если не удается это сделать, использовать интернет либо телефон, либо телефон доверия. Если пациент приезжает к нам по старинке и хочет попасть на прием, не предупредив нас, что он появится, то мы постараемся с вероятностью в 90% в этот же день его принять. Но это не всегда получается, то есть пациент должен понимать, что если он приезжает напрямую, то он практически приезжает на авось. Если у нас есть свободное окно или время, то мы, конечно, ему не откажем, обязательно запишем его, если вдруг не сможем принять. Понятно, что не очень удобно ехать большие расстояния и потом получить отказ. Многие на это обижаются, но благодаря тому, что мы сейчас расширили возможности приема, я думаю, что эта проблема потихонечку уйдет.
Ведущая: Каким образом человек после операции на сердце (пенсионер, блокадница) может попасть на прием к кардиологу в МОНИКИ, есть ли какие-то исключения для тех, кто после операций? Где получить направление?
Палеев: Опять же, у врача по месту жительства. Можно напрямую по телефону обратиться, мы ее обязательно запишем и примем. Для ветеранов войны у нас есть определенные льготы, мы их все поддерживаем, это обязательные условия, и мы стараемся их без очереди принимать, и как можно быстрее организовывать их прием. Понимаем, что это люди, имеющие достаточно серьезные заболевания. Поэтому - да, пожалуйста.
Ведущая: Насколько ваш уровень лечения онкологических заболеваний соответствует западному? Какие современные методы диагностики и лечения онкологических заболеваний, которые применяются за рубежом, внедрены в МОНИКИ в последние годы? Чтобы вы мечтали внедрить и использовать? (Житель Подмосковья).
Палеев: У нас институт, как я уже говорил, многопрофильный. Где-то 30% пациентов, которые лечатся в институте, это пациенты, имеющие онкологические заболевания. При том, что в Московской области существует Московский областной онкологический диспансер, большая нагрузка по лечению онкологических заболеваний ложится и на нас. У нас также в институте существует и работает кафедра онкологии, факультет по совершенствованию врачей. У нас состав усилен еще и федеральными работниками. Мы используем большой арсенал современных методов лечения онкологических заболеваний, т.е. от диагностики до всех методов хирургии и терапии. Я могу сказать, что такие пласты, которые нас отличают, это, конечно, гематология, онкогематология. Это одно из самых активно работающих подразделений вообще по области и в целом по России, по Москве. Одно из таких уважаемых подразделений, которое имеет большой объем пациентов и умеет с этими пациентами работать. В ряде направлений там даже развиваются элементы персонифицированной и персонализированной медицины, когда мы лекарства можем подобрать для тяжелых пациентов на основании реакции клеток пациента на это лекарство. Мы берем клетки, смотрим их, как они реагируют на лекарство, и можем подобрать терапию, которая нужна пациенту. У нас очень сильная морфология, одна из самых таких серьезных школ морфологических в России и в Москве. Почти 40 тысяч исследований морфологических в год выполняют наши коллеги. У нас есть малоинвазивная хирургия в онкологии, есть химиотерапия, которую мы сейчас активно развиваем, лучевая терапия. Почти половина всех пациентов, которые проходят лучевую терапию в Московской области, они ее проходят в нашем учреждении. Нейроонкология, операции на головном мозге, черепной коробке. Очень активно сейчас развиваются ЛОР-онкология, урология, челюстно-лицевая хирургия. У нас есть хирургическое отделение - хирургическая эндокринология, там половина пациентов - онкологические пациенты. Также на базе института развернуто отделение радиоизотопной диагностики. Безусловно, у нас есть эксклюзивные пациенты, то есть крайне интересные пациенты, которые идут по очень выделенным программам с очень эксклюзивными препаратами, сложными и дорогостоящими. Есть интересные пациенты, которые идут по нашим собственным методикам, например, трансляционная иммунотерапия. Методика, которая позволяет обрабатывать кровь пациента и снижать ее иммунизацию, она очень эффективна при ряде онкологических заболеваний. Был пациент, у которого была лимфома кожи, пациент был покрыт разлагающимися участками на коже, ему была прописана терапия химиопрепаратом, который его, скорее всего, убил бы. Исследования того препарата проходили, они показали, что в 50% развиваются осложнения с возможным летальным исходом. И мы, использовали трансляционную иммунотерапию, и он на глазах стал оживать. За эту методику мы получили гранты губернаторский и президентский. Конечно, хотелось бы и большего, безусловно. Потому что у нас есть, куда идти, мы очень хотим новые методики, новые препараты по лучевой терапии, которые позволяют проводить прицельное облучение онкологических очагов, мы сейчас работаем над этим. Сейчас в области начинают развиваться ПЭТ-терапия, ПЭТ-центры, ПЭТ-диагностика. Это когда компьютерная томография сопряжена с использованием радиоизотопных препаратов. То есть опухоль, которая есть у человека, она начинает светиться, и ее можно увидеть очень конкретно, четко и определить границы этой опухоли. Мы очень сейчас активно инвестируем в малоинвазивную хирургию, то есть лапароскопию. Конечно, хотелось бы в этих направлениях развиваться. У нас на базе института ставим аппарат для молекулярной диагностики опухолей. Это специфическое маркирование опухополей и подгон терапии на основании того, какой геном у опухоли. Это очень интересное перспективное направление, потому что сейчас есть такие опухоли, для которых можно найти очень специфическое лекарство, и эффективность лечения становится практически 100%-й. Для этого достаточно только подтвердить, что данный генотип есть у этой клетки, и можно получить очень сильную терапию.
Увидели ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите "Ctrl+Enter"
Это лечебное учреждение в центре Москвы самое старое в России. Оно построено в 1775 году по приказу императрицы Екатерины II. Но по-прежнему сюда стремятся попасть на лечение тысячи людей. Почему? Об этом обозреватель "РГ" беседует с директором МОНИКИ профессором Филиппом Палеевым.
Филипп Николаевич, мне кажется, что люди, когда приходит беда со здоровьем, стремятся попасть именно в старую больницу. В Москве хотят лечиться в Боткинской, Первой Градской, в Склифе, у вас, в МОНИКИ. Я ошибаюсь? Или в чем притягательность этих лечебниц?
Филипп Палеев: Для начала все-таки нужно расшифровать аббревиатуру: МОНИКИ - это Московский областной научно-исследовательский клинический институт. Такое название появилось в 1943 году. А в совсем давние времена была просто Старо-Екатерининская больница, предназначенная для лечения бедных, неимущих. Нынешняя улица Щепкина, где построена больница, тогда была окраиной Москвы. Но в больницу съезжались со всех сторон, потому что именно в Екатерининской работали ведущие медики того времени. Не только из России, но, например, из Германии.
Одно время больницу возглавлял известнейший в мире врач Фридрих Гааз. По-русски его называли Федор Петрович. Его девиз "Спешите делать добро" стал официальным лозунгом МОНИКИ. Считалось особенно престижным трудиться именно в таких доступных всем лечебницах. Это я все говорю к тому, чтобы ответить на ваш вопрос: в чем притягательность старых больниц? Думаю, как раз в том, что они всегда были средоточием ведущих специалистов-медиков и местом, где применялись самые современные методы лечения.
И все-таки: сегодня в старых стенах учреждения, которое вы возглавляете, есть возможность применения оптимальных методов лечения, диагностики?
Филипп Палеев: Наша история - это наша репутация, которой мы очень дорожим. Но все же нынешняя притягательность МОНИКИ - это высокий профессионализм кадров, и использование передовых медицинских технологий. У нас трудятся два академика и два члена-корреспондента РАН, 152 доктора наук. Нет проблем в проведении исследований с помощью последних компьютерных томографов, МРТ. Проводятся малоинвазивные диагностические операции. В МОНИКИ современные нейрохирургические и травматологические операционные... Перечислять можно и дальше. Но не хочу, чтобы это было воспринято как реклама нашего учреждения.
И я не хочу. Вы кардиолог, специалист в области рентген-эндоваскулярной хирургии, то есть в области лечения тяжелейших больных с поражением сосудов и клапанов сердца, аорты, сосудов головного мозга... Однако, когда вы начинаете говорить об учреждении, которое возглавляете, почему-то обязательно говорите о том, как в МОНИКИ лечат гепатиты? Почему? И почему вы - такой успешный хирург - решили возглавить такое сложное многопрофильное учреждение?
Филипп Палеев: Начну с ответа на второй вопрос. В МОНИКИ я пришел сразу после окончания Первого московского мединститута ординатором и научным сотрудником. Ведь особенность МОНИКИ в том, что он всегда сочетал в себе чисто лечебное дело с наукой и образованием. Что очень важно. Далеко не везде есть такое сочетание. У меня в трудовой книжке нет записей с других мест работы - только МОНИКИ. На основе материалов этого учреждения я защитил сперва кандидатскую, а потом и докторскую диссертацию. Прошел здесь все ступени профессиональной лестницы. И мое назначение на должность директора было логичным.
Конечно, сложно совмещать операционную с кабинетом директора. Но ведь я не одинок - таких немало. И когда говорят, что руководитель больницы должен обязательно быть менеджером, а врачом не обязательно, я с этим не согласен. Эта та отрасль, в которой необходимо сочетание этих двух ипостасей. Без потерь такое совмещение не обходится: раньше я оперировал каждый день, теперь - два раза в неделю. Но таков закон жанра.
А насчет того, что я всегда говорю о том, как лечат печень в МОНИКИ, то этому есть свое объяснение. У каждого учреждения есть как бы свой конек. Ни в коем случае не брошу камень в другие возможности МОНИКИ, но факт есть факт. На нашей базе создан гепатологический центр Московской области. В нем каждый год лечится и обследуется 25 тысяч человек. Проводится 1000 биопсий печени, иных сложнейших и самых новых методов исследования печени. Каждый год более 800 пациентов получает самое эффективное лечение гепатита С. А этот вид заболевания сейчас буквально везде выходит на первые места в списке тяжелейших болезней.
Пациенты платят за такое лечение?
Филипп Палеев: Жители Московской области не платят. Хотя такое лечение стоит огромных денег. Но правительство Московской области изыскало возможность включить не только лечение гепатита С, но и других тяжелых болезней с использованием высоких технологий, дорогих лекарств в орбиту обязательного медицинского страхования. Потому лечение всех болезней в МОНИКИ для жителей Подмосковья проводится на бесплатной основе.
А если человек живет в самой Москве? Или далеко от Москвы?..
Филипп Палеев: Мы не отказываем никому. Может, уж так я воспитан: мой отец, терапевт, академик РАН Николай Романович Палеев, никогда не брал деньги с пациентов. Другое было время? Другой менталитет? Не соглашусь. А времена, как говорится, не выбирают. Убежден, что в любое время врач, прежде всего, должен оказать помощь. А уж деньги... Хотя без них существовать медицина не может. Никогда не могла. И заслуга областного правительства в том, что оно создало систему, которая позволяет лечить даже самых сложных пациентов самыми продвинутыми методами в рамках ОМС. И наш опыт нашел отклик: так теперь работают многие лечебные учреждения Самары, Татарстана, Амурской области, Красноярского края.
Уж раз говорим о лечении печени, задам вопросы, волнующие наверняка многих пациентов, у которых с этим органом очистки организма не все в порядке. Например, считается, что если беда с печенью, то нужно принимать эссенциале форте, гептрал и другие препараты, продающиеся в аптеках без рецепта. Это оправдано?
Филипп Палеев: Давно уже нет. Не надо лечиться по старинке и тратить зря деньги. Сейчас разработана эффективная противовирусная терапия, позволяющая вылечивать 97 процентов инфицированных гепатитом С. К сожалению, вакцины против этого типа гепатита нигде в мире нет.
Вернемся к вопросу доступности лечения. Значит, если человек не живет в Московской области, вы его все равно примете. Но он должен платить за лечение?
Филипп Палеев: Если говорить о лечении дорогостоящем, то оно, к сожалению, не входит в орбиту большинства владельцев полиса ОМС. То есть не все регионы включают дорогостоящее лечение в свою программу госгарантий. И это очень больной вопрос всей нашей службы здоровья.
Многие палаты в МОНИКах очень древние, без современных удобств. В наше время это нонсенс. Мы уже вышли из коммуналок...
Филипп Палеев: Мы это понимаем. И даже заранее приносим извинения своим пациентам, что лежать им придется далеко не в комфортных условиях. Стараемся это компенсировать вниманием, высоким уровнем специалистов, применением современных методик.
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты
На правах рукописи
Палеев Филипп Николаевич
ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННОГО МИОКАРДИТА - МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ И ЗАЩИТЫ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва-2004
Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского МЗ и СР РФ, ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗиСРРФ.
Научные консультанты:
Академик РАМН, д.м.н., профессор
Евгений Иванович Соколов
Доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Сучков
Официальные оппоненты:
Академик РАМН, д. м. н., профессор Доктор медицинских наук, профессор
Николай Алексеевич Мухин Сергей Анатольевич Бойцов
Доктор медицинских наук, профессор Аркадий Львович Верткин
Ведущая организация: ГОУВПО «Российский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ
Защита состоится_2004 г. в_часов на заседании
диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ и СР РФ (125206, г. Москва, ул. Долгорукова, 4).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (г. Москва, ул. Вутечича, 10А).
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
М.Б. Балуда
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Некоронарогенные заболевания миокарда
(НЗМ) являются одной из основных проблем в клинике внутренних болезней и
требуют как новых методов диагностики, так и патогенетически обоснованной
терапии. Ведущее место среди НЗМ по распространенности и тяжести
занимают миокардиты. Согласно данным отечественных и зарубежных авторов,
на них приходится от 9 до 11 % общего числа кардиологических больных. В
период эпидемий вирусных инфекций частота встречаемости
электрокардиографических признаков повреждения миокарда увеличивается и
регистрируется в 12 - 42 % случаев.
Инфекционно-иммунный миокардит (ИИМ) - это воспалительное
поражение миокарда, индуцированное инфекцией. Многочисленные
исследования показали, что инфекция запускает интенсивный иммунный ответ,
цель которого состоит в элиминации возбудителя или его частиц, попавших в
миокард. При этом показано, что иммунные реакции у ряда больных
трансформируются в аутоиммунное повреждение миокарда, что в совокупности
с вирусиндуцированным миолизом приводит к гибели кардиомиоцитов,
нередким результатом чего является развитие сердечной недостаточности (СН).
Именно воздействие иммунной системы на ткань миокарда во многом
определяет характер течения миокардита и формирование основных
клинических проявлений заболевания. Данные статистических исследований
указывают на неуклонный рост распространенности синдрома СН при
различных заболеваниях сердца.
Терапия основного клинического синдрома миокардитов - СН
основывается на активном лечении ее проявлений. Однако, несмотря на
определенные успехи в области диагностики и терапии НЗМ, смертность от
этого грозного осложнения по-прежнему высока. Около 15% заболевших
умирают в течение 1 года после постановки диагноза СН, а в последующие 5
лет - еще 50% больных. В трети случаев причиной смерти больных является
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I
внезапная остановка сердца.
БИБЛИОТЕКА I
В настоящее время лечение СН при ИИМ и других НЗМ ориентировано, в основном, на создание благоприятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки (применением нитратов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов), а также на подавление локальной воспалительной реакции (противовоспалительные препараты стероидного и нестероидного происхождения). Однако терапия ИИМ остается, на наш взгляд, далеко не решенной проблемой. В значительной мере это связано с недостаточной изученностью патогенеза ИИМ и, в частности, иммунных механизмов. Поэтому поиск новых подходов, направленных на углубленное изучение патогенетических механизмов, может способствовать не только своевременной и точной диагностике миокардитов, но и разработке новых методов лечения.
Большой практический интерес представляет изучение, наряду с популяционным составом, поверхностной экспрессии антигенов лимфоцитов, свидетельствующих об активации иммунной системы. Высокая информативность и практическая ценность такого подхода уже была показана на примере некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний: бронхиальной астмы, рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани и др. Однако он практически не был использован при изучении состояния иммунной системы у больных ИИМ
Важнейшими функциями в регуляции иммунного ответа обладают цитокины. Показано, что резкое повышение в крови концентрации отдельных групп цитокинов характерно для больных с тяжелой СН. Известно, что ряд цитокинов сами по себе способны оказывать цитотоксическое воздействие на соматические клетки и стимулировать апоптотическую гибель этих клеток. Также известно, что взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов определяет динамику развития иммунного ответа, а доминирование противовоспалительных цитокинов ведет к разрешению воспаления и миокардита.
Остается до конца не выясненной роль аутоантител (аутоАТ) в патогенезе
миокардита. У многих больных ИИМ обнаруживаются аутоАТ на разных сроках заболевания. Считается, что основными причинами появления аутоАТ у больных ИИМ являются: высвобождение «скрытых», собственных антигенов (АГ) в кровь при вирусопосредованном повреждении миокарда и феномен антигенной мимикрии кардиальных и вирусных АГ. Имеются данные, позволяющие предполагать, что аутоАТ участвуют в формировании стойкой дилатации полостей сердца у больных ИИМ в стадии развития кардиосклероза; Однако до конца не ясна роль аутоАТ в более ранний период ИИМ.
У больных ИИМ совершенно не- изучена способность аутоАТ гидролизовать АГ, так называемая каталитическая активность аутоАТ. Также нет данных о взаимодействии АТ и двуспиральной-ДНК, и их участии в прогрессировании заболевания.
Все вышеперечисленное указывает на недостаточную ясность изменений, происходящих в иммунной системе больных ИИМ, что ограничивает разработку новых методов диагностики, и лечения этого столь распространенного заболевания.
Цель и: задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение роли повреждающих и защитных механизмов иммунной системы в патогенезе инфекционно-иммунного миокардита и миокардитического кардиосклероза.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи.
1. Изучить особенности клеточного иммунитета у больных ИИМ и миокардитического кардиосклероза (МКС).
3. Выявить аутоантитела к кардиомиозину и антитела к двуспиральной ДНК у больных ИИМ и МКС и определить их патогенетическую роль.
4. Оценить каталитическую активность антител к ДНК и аутоАТ к кардиомиозину у больных ИИМ и МКС.
5. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность выявленных изменений иммунной системы у больных ИИМ и МКС.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование состояния различных звеньев (клеточного, гуморального, цитокинового) иммунной системы больных ИИМ и МКС. Впервые исследован уровень аутоАТ к двуспиральной ДНК у больных ИИМ и МКС, оценена их гидрализующая активность(ДНК-абзимы), оценена их роль в патогенезе ИИМ. Впервые исследована протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину и оценена роль данного феномена. в патогенезе ИИМ. Раскрыто значение закономерности активации Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы в патогенезе злокачественного и рецидивирующего ИИМ. Показана роль ранней В-клеточной активации как фактора, утяжеляющего течение СН у больных ИИМ. Выявлено ведущее значение антителопосредованных цитотоксических реакций в усугублении тяжести течения ИИМ.
Практическая значимость работы. Изучена информативность и диагностическая ценность исследования клеточного звена иммунной системы у больных ИИМ. Выявлена роль антителопосредованных цитотоксических реакций в патогенезе и озлокачествлении течения ИИМ. Определена роль ДНК-абзимов в развитии и прогрессировании ИИМ. Изучена патогенетическая роль каталитической активности аутоАТ к кардиомиозину. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики рецидивирующего и острого миокардитов. Предложены иммунологические маркеры для оценки и прогнозирования тяжести течения ИИМ. Результаты проведенных исследований могут быть использованы для оценки патогенетической роли иммунной системы в целом, а также отдельных ее компонентов в развитии ИИМ.
Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований были апробированы и нашли применение в практике работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ. Полученные материалы включены в курс лекций «Актуальные проблемы кардиологии» и «Актуальные проблемы терапии» кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ, используются преподавателями кафедры на теоретических и
практических занятиях. Результаты проведенных исследований включены в пособие для врачей «Дифференцированные методы лечения недостаточности кровообращения при некоронарогенных заболеваниях миокарда», М, 2002 год.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. ИИМ является активным иммунным процессом с участием как Т-, так. и В-клеточного звеньев, изменения в которых связаны со сроками, вариантом и тяжестью течения заболевания.
2.. Антителопосредованные цитотоксические реакции являются механизмом озлокачествления течения ИИМ и фактором повреждения миокарда.
3. Тяжелое течение ИИМ связано с нарушением процессов саморегуляции иммунной системы на уровне регуляторных цитокинов.
4. Основную роль в рецидивировании: ИИМ играют аутоантитела к кардиомиозину и особенно их фракция, обладающая- каталитической активностью.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Международной научной конференции "Лечение: гипертрофической кардиомиопатии" НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов = «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва,
2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 5-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва,
2002), 8-ом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2002), 12-ой сессии РАМН (Москва, 2003), VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва, 2003), Девятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), III
Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004), Международном конгрессе "Кардиостим-2004" (Санкт-Петербург, 2004), Уш ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2004).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8-ми глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 74 работ отечественных и 187 зарубежных авторов. Объем работы - 205 печатных страницы, включая 23 таблицы, 25 графиков, 8 рисунков и 4 схемы.
Материали методыисследования
Под нашим наблюдением находились 109 пациентов - 40 женщин и 69 мужчин в возрасте от 16 до 60 лет (табл. 1). 69 больных страдали НИМ, 40 -МКС. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров (ЗД) - студенты медицинского института. Обследованные были рандомизированы по полу и возрасту.
Таблица 1
Демографические показатели обследованных
больные ИИМ больные МКС контрольная группа
Всего 69 40 40
Возраст (лет) 32,4 ±10,2 39,0 ±12,5 25,4 ±12,0
Женщин 23 17 25
Мужчин 46 23 15
Средний ФК СН по 2,3 ± 1,1 1,6 ±0,7 отсутствует
При постановке диагноза ИИМ использовали классификацию Н.Р. Палеева, М.А. Гуревича, Ф.Н. Палеева (2002).
Признаком МКС считали сохранение в течение 12 и более месяцев после перенесенного ИИМ патологических изменений ЭКГ, органический характер
которых подтверждался функциональными пробами и субэндомиокардиальной биопсией. Исключение ИБС осуществляли по критериям, рекомендованным ВОЗ. Лечение проводили противовоспалительными препаратами, антиаритмическими средствами, а также средствами, купирующими СН.
Иммунофенотипирование у этих больных.проводили в микроварианте (Барышников А.Ю., 1990; Макарков А.И., 1996). Использовались моноклональные AT для количественной оценки популяций лимфоцитов: общего числа Т-клеток (CD3), В-клеток (CD72), хелперно-индукторных (CD4) и супрессорно-цитотоксических (CD8) Т-лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клеток) - CD 16. Функциональное состояние иммунной системы, оценивали по экспрессии маркеров, ранней активации - антигенов CD25 (рецептор для интерлейкина 2) и CD71 (рецептор для трансферрина), позднего активационного маркера HLA-DR (антигены гистосовместимости II класса), а также В-клеточного активационного маркера CD23 (низкоаффинный рецептор для IgE). Апоптотическую гибель оценивали по экспрессии на поверхности лимфоцитов маркера CD95 (Fas-рецептор).
Оценку цитокинового статуса проводили по результатам определения концентрации в периферической крови следующих цитокинов: интерлейкинов ИЛ-la, ИЛ1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ИЛ-13, интерферона ИФН-а, ИФН-у а также ФНО-а с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Для этих целей использховались коммерческие ИФА-наборы отечественного (НПО "Протеиновый контур", г. Санкт-Петербург) и зарубежного ("Innogenetics", Бельгия; "Research & Diagnostic Systems", Англия; "Biomar Diagnostics Systems", Германия; "Promega", США и др.) производства. Результаты реакции фиксировались на спектрофотометре "Мультискан" (Финляндия).
Оценку спонтанной и индуцированной фитогемагтлютинином (ФГА) продукции цитокинов лейкоцитами периферической крови проводили в супернатантах 24-часовых клеточных культур методом ИФА.
Количественное измерение уровня тропонина I (Tnl) в сыворотке или плазме крови человека выполнялось на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Access производства компании Beckman Coulter с иммунохемилюминесцентным применением коммерческих наборов Accu Tnl компании Beckman Coulter.
Экспресс-скрининг образцов крови на наличие ДНК-абзимов проводили методом аффинной сорбции на парамагнитных шариках со стрептавидиновым покрытием. ДНК-гидролизующую активность в препаратах антител анализировали путем слежения за превращением сверхспирализованной плазмидной ДНК (ссДНК) в циркулярную или линейную форму с использованием для визуализации результатов метода электрофореза в геле агарозы и метода линейного дихроизма в потоке.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов вариационно-корреляционной статистики. В таблицах и на рисунках указаны среднее арифметическое значение соответствующего параметра и его стандартное отклонение (M±SD).
Результаты исследования и их обсуждение.
Серологические маркеры повреждения миокарда
С развитием представлений об иммунопатогенезе миокардита стало очевидно, что те или иные иммунные процессы могут оказывать непосредственное влияние на функциональное состояние сердечной мышцы. При этом как прямое повреждение кардиомиоцитов при миокардите, так и воздействия, нарушающие сократительную функцию миокарда, способны у этих больных приводить к формированию симптомов СН.
Группе больных из 12 человек, перенесших тяжелый ИИМ с продолжительностью болезни до 6 месяцев проводилось исследование крови на маркер повреждения миокарда Tnl для исключения повторного повреждения миокарда как причины развития декомпенсации СН. У 11 больных обнаружен нормальный уровень тропонина, не превышающий диагностическую норму для
инфаркта миокарда. Только у 1 больного уровень.тропонина I был немного выше нормы и составил 0,67 нг/мл (граф. 1).
0,8 0,7 0,6 -| | 0,5 1 0,4 ¡! 0,3 0,2 0,1 -: 0 +-
Гр^ик 1. Уровень Тп1 у больных ИИМ в зависимости от сроков заболеваню I..
Полученные нами данные могут свидетельствовать лишь об отсутствии прямых признаков острого литического повреждения миокарда у большинства больных с миокардитом и явлениями СН.
По-видимому, непосредственное повреждение миокарда имеет место в ранних сроках заболевания, в стадию активной репликации вируса, выступая в качестве триггерного механизма запуска антигенной стимуляции, и определяет дальнейшее прогрессирование заболевания.
Полученные резултьтаты указывают на то, что дальнейшее течение болезни не связано с прямым повреждающим воздействием на миокард, а зависит от реакции иммунной системы и, видимо, подавлением функции кардиомиоцитов и/или их не литической, а апоптотической гибели. Таким образом, процессы прямого литического повреждения ткани миокарда с поступлением кардиальных белков (тропонин) в кровь у больных миокардитом не являются преобладающими в патогенезе заболевания, однако, появление признаков повреждения миокарда (повышение уровня тропонина) в процессе развития болезни может быть расценено, как усугубляющий фактор, ухудшающий общий прогноз заболевания.
Клеточная реакция иммунной системы
Были изучены особенности популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови наблюдавшихся больных. Результаты этих исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2
Характеристика популяционного состава лимфоцитов
Маркер (%) ЗД Больные ИИМ Больные МКС
CD3+ 65±10 62±8 63±4
CD4+ 38±6 30±11 34±10
CD8+ 25±5 23±10 27±8
CD16+ 20±4 20±7 16±4
Примечание: * - р<0,05 Сравнение полученных результатов не выявило достоверных отличий в содержании Т-лимфоцитов, а также хелперно/индукторной и супрессорно/цитотоксической субпопуляций Т-лимфоцитов. Не было различий и в величине иммунорегуляторного индекса (ИРИ - соотношение CD4VCD8*). У ЗД он составил 1,24+0,04, у больных ИИМ 1,22+0,15 и 1,34±0,13 у больных МКС. Определение дважды негативных (CD3+-CD4+-CD8+) Т-лимфоцитов, не несущих на поверхности ни CD4-, ни СО8-антигены, позволило выявить тенденцию к увеличению этого показателя при ИИМ (р>0,05). Содержание дважды негативных Т-лимфоцитов в периферической крови ЗД составило 10±2%, в крови больных ИИМ - 14±3%, в крови больных МКС-10±3%. Было обнаружено достоверное снижение популяции зрелых В-лимфоцитов у больных ИИМ и МКС по сравнению со ЗД. Уровень NK (CD 16*) клеток в крови также достоверно не различался между группами.
Таким образом, анализ иммунологических показателей у больных ИИМ не выявил достоверных изменений популяционного и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов крови. Полученные результаты не подтверждают данных ни о повышении содержания СD4+-лимфоцитов в крови больных миокардитами (Самсонов М.Ю. с соавт., 1994), ни о снижении их содержания (Кипшидзе Н.Н. с соавт., 1984).
Оценка функционального состояниялимфоцитов крови Поскольку количественный анализ. иммунологических показателей у больных НИМ и МКС не отражал степени вовлечения иммунной системы в патологический процесс, нами была проведена вторая серия экспериментов, в которой, мы. изучили изменение экспрессии маркеров лимфоцитов, характеризующих функциональное состояние различных звеньев иммунной системы. Для Т-клеточного звена использовали маркер ранней активации CD25, для В-клеточного - CD23, а также CD71 и HLA-DR, экспрессируемые активно делящимися клетками. Результаты исследования представлены в таблице 3.
Таблица 3
Характеристика активационных маркеров лимфоцитов _периферической крови больных ИИМ и МКС_
Маркер (%)
С025+ С023* СБ71+ НЬА-ОЯ+
ЗД Больные ИИМ Больные МКС
Примечание: * - р<0,05 Оказалось, что для ИИМ характерно существенное повышение содержания в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих CD25 -рецептора к Ш2. Увеличение числа CD25 лимфоцитов свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунной системы, то есть клеточного иммунитета, для которого является основным стимулирующим цитокином. Кроме того, у больных ИИМ оказалась достоверно повышенной экспрессия лимфоцитами маркеров активации, характеризующих пролиферацияю стимулированных клеток иммунной системы (CD71 и HLA-DR).
Таким образом, для ИИМ характерно увеличение содержания в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры как ранние (CD25, CD71), так и поздний (HLA-DR), и снижение количества зрелых В-клеток (CD23*) по сравнению со ЗД. У больных же МКС отмечалось лишь достоверное снижение зрелых В-лимфоцитов, в экспрессии же остальных исследованных маркеров достоверных изменений выявлено не было.
Анализ характера изменений показателей экспрессии маркеров лимфоцитов в связи с клиническими параметрами показал, что у больных ИИМ существует обратная корреляция между длительностью заболевания или последнего обострения и экспрессией раннего активационного маркера CD25 (г=-0,57). Это позволило нам предположить, что экспрессия раннего активационного маркера меняется в зависимости от фазы заболевания.
Больные ИИМ были разделены в зависимости от времени, прошедшего от начала заболевания или обострения. В 1-ую группу были включены 24 больных, находившихся на момент обследования в начальной фазе заболевания, во вторую группу вошли 32 больных ИИМ. Средняя продолжительность заболевания в 1-й группе составила 23±5 дней, во 2-й группе - 57±11 дней.
Нами было обнаружено высокое содержание CD25+ лимфоцитов в крови больных 1-ой группы по сравнению со 2-ой (15±7% и 5±1, соответственно, р<0,05) (граф. 2).
С025 Сй71 ША-ОЯ
График 2. Экспрессия активационных маркеров лимфоцитами периферической крови больных ИИМ. 1 группа - менее 4 недель от начала заболевания или обострения; 2 группа - более 4 недель от начала заболевания или обострения.
Содержание С071+-лимфоцитов в крови больных ИИМ 1-ой группы имело тенденцию к повышению по сравнению с больными 2-ой группы (р>0,05), составив 14±7% и 9±6%, соответственно, и было достоверно выше, чем в крови ЗД или больных МКС. Содержание НЬА-О11+-лимфоцитов в крови больных 1-ой группы было достоверно выше, чем во 2-ой (18±2 и 11 ±4, соответственно, р<0,05).
Анализ динамики изменения экспрессии активационных маркеров показал, что при ИИМ наблюдается одновременное повышение экспрессии раннего (СБ25) и поздних (СБ71, ИЬА-БК) активационных маркеров лимфоцитов, пик которого приходится на 3-5 неделе от начала заболевания или обострения. По мере затухания процесса наблюдается снижение содержания в крови сначала С025+-лимфоцитов, затем СБ71+ и НЬА-О11+-лимфоцитов.
Оценка клеточной агрессии.у больных ИИМ и МКС
Ведущая роль в распознавании и уничтожении инфицированных вирусом соматических клеток (кардиомиоцитов) на начальном этапе принадлежит клеткам - естественным киллерам (КК-клеткам) и цитотоксическим Т-лимфоцитам.
В серии иммунологических исследований нами была изучена клеточная агрессия у больных в ранней стадии ИИМ с учетом клинического течения миокардита (доброкачественный Мд и злокачественный Мз) и у больных МКС.
Процент циркулирующих в крови КК-клеток (СБ 16+-лимфоцитов) у больных ИИМ и МКС, а также у ЗД существенно не различался (20±7, 16±4 и 20±4%, соответственно). Полученные результаты можно считать закономерными, так как основная масса КК-клеток локализуется в тканях, где и выполняет основную свою функцию.
Более показательным и чувствительным оказалось измерение уровня цитолитической активности лейкоцитов после стимуляции их ИЛ-2 (так называемые лимфокин активированные киллеры - ЬАК). У больных ИИМ этот показатель был достоверно выше, чем у больных МКС и ЗД (155±75%, 67± 11%
и 67±8%, соответственно, р<0,05). Кроме того достоверно различались больные с Мз и Мд (187±72% и 107±56%, соответственно, р=0,05) (граф. 3). Эти результаты продемонстрировали высокую готовность лимфоцитов к цитолизу у больных со злокачественным течением миокардита.
300 -I 250 200 -150 -100500-
График 3. Цитолитическая активность лейкоцитов, стимулированных ИЛ2.
Кроме того, нами была выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем ИЛ2 и активностью NK-клеток у больных тяжелым миокардитом (г=О,88; р<0,05), что подтверждает предположение об активационном влиянии ИЛ2 не только на Т-лимфоциты, но и NK-клетки in vivo.
Важные результаты были получены при исследовании индекса стимулированной неспецифическим агентом ФГА пролиферации Т-лимфоцитов. В группе больных ИИМ он составил 299±82, что достоверно выше, чем у больных МКС и ЗД (165+91 и 175+75, соответственно, р<0,05).
Функциональное состояние лимфоцитов периферической крови оценивалось по уровню экспрессии лимфоцитами CD25 (рецептора к ИЛ2). Оказалось, что достоверно повышенная экспрессия CD25 лимфоцитами определяется лишь в группе больных со злокачественным течением миокардита (граф. 4).
ВМз НМД □ МКС
График 4. Уровень CD25 у больных ИММ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Важнейшим компонентом иммунного ответа, осуществляющим контакт между иммунокомпетентными клетками и инфицированными клетками организма, являются молекулы адгезии 1С AM и VCAM. Мы изучили уровень этих молекул, растворенных в крови (sICAM и sVCAM). Оказалось, что их концентрации достоверно повышены у больных ИИМ по сравнению с МКС и ЗД (sICAM: 613±311, 313±68 и 242±48 пг/мл, соответственно, р<0,05; sVCAM: 764±192, 538±77 и 620±182 пг/мл, соответственно, р<0,05). Причем если у больных со злокачественным течением ИИМ этот уровень также достоверно был повышен, то в группе пациентов с доброкачественным течением заболевания имелась лишь тенденция к повышению (граф. 5).
Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что ИИМ на ранних сроках заболевания характеризуется повышением цитотоксической активности лимфоцитов, что обеспечивается повышением уровня молекул адгезии, и функциональной активностью естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Важным обстоятельством можно считать тот факт, что наиболее значимая и достоверная активация цитотоксических реакций наблюдалась лишь в группе больных со злокачественным течением миокардита и плохим клиническим прогнозом. По-видимому, чрезмерное цитотоксическое воздействие на миокард или цитотоксическое повреждение
неинфицированных кардиомиоцитов является одним из механизмов тяжелого необратимого повреждения сердечной мышцы, что определяет неблагоприятное течение болезни.
График 5. Уровень растворимых молекул адгезии 81 САМ и 8УСАМ в крови больных ИИМ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Уровни цитокинов и ихроль в регуляции иммунного ответау больных ИИМ и МКС.
Цитокины - белковые молекулы, образуемые и секретируемые иммунокомпетентными и стромальными \ клетками организма, выполняют важную роль в регуляции иммунного ответа. В настоящее время они подразделяются на интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли (ФНО), интерфероны (ИФН), трансформирующие факторы роста; Принято выделять цитокины "первого поколения" - ИЛ1, ИЛ6, ФНОсс, продуцируемые преимущественно клетками ретикуло-эндотелиальной системы, и цитокины "второго поколения" - ИЛ2, ИЛЗ, ИЛ4, ИЛ5, ИФН-у и другие, которые секретируются, главным образом, лимфоидными клетками.
Цитокинам принадлежит основная роль в регуляции смены фаз иммунного ответа - клеточного и гуморального. Было показано, что при естественном и благоприятном течении ИИМ вначале преобладает функциональная активность Т-хелперов 1 типа (ТЫ-лимфоцитов),
81САМ б\/САМ
усиливающих цитотоксический и противовирусный потенциал иммунокомпетентных клеток (что обеспечивает успешную элиминацию возбудителя), затем возрастает активность Т-хелперов 2 типа (ТИ2-лимфоцитов), благодаря чему воспалительная реакция в миокарде затухает.
Нами. была исследована большая группа основных цитокинов: ФНОа, ИФНа, ИФНу, ИЛ1а,- ИЛ1р\ ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ13.
Мы обнаружили, что уровень ФНОа у всех больных ИИМ составил 304+102 пг/мл и был достоверно выше, чем у больных МКС и ЗД (83+39 и 96±58 пг/мл, соответственно, р<0,001) (граф. 6).
График 6. Базальный уровень ФНОа в крови у больных ИИМ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Важно отметить, что уровень ФНОа был повышен у всех больных миокардитом, но ни у одного больного МКС. У пациентов со злокачественным течением миокардита базальный уровень ФНОа в крови был достоверно выше, чем у больных с доброкачественным течением заболевания. В подтверждение этому факту нами была выявлена прямая достоверная корреляция между уровнем ФНОа и степенью СН (г=0,93 при р<0,05).
Другим важным провоспалительным цитокином является ИФНа, обладающий, так же как и ФНОа, антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Уровень ИФНа составил у больных ИИМ 75+47 пг/мл и достоверно
превышал уровни у больных МКС и ЗД (31±14 и 38± 18 пг/мл, соответственно, р<0,01) (граф. 7).
□ ИИМ НМз ИМд
□ МКС □Зд
ИНФ-альфа *
График 7. Базальный уровень ИФНа в крови у больных ИИМ, МКС и ЗД.
Среди больных миокардитом уровень ИФНа был повышен лишь у пациентов со злокачественным течением заболевания. В группе больных с доброкачественным течением миокардита уровень ИФНа в крови не превышал границ нормы и соответствовал его концентрации в крови больных МКС и ЗД. (99±46 и 39± 10 пк/мл, соответственно, р=0,01). Была выявлена прямая достоверная корреляция между уровнем ИФНа и степенью СН (г=0,89 при р<0,05).
Таким образом, в группе больных со злокачественным течением миокардита определяется повышение как уровня ФНОа, так и ИФНа, в то время как в группе с доброкачественным течением миокардита определяется повышение только уровня ФНОа.
Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что сочетание повышенного уровня ФНОа с высоким уровнем ИФНа является неблагоприятным фактором, утяжеляющим течение ИИМ, о чем свидетельствует как высокий функциональный класс СН у этой категории пациентов, так и выявленные корреляционные связи между ФК. СН и концентрацией ФНОа и ИФНа в крови этих бльных.
Средний уровень ИЛ2 в крови больных ИИМ составил 1,6± 1,0 пг/мл, ЧТО не отличалось от его уровней у больных МКС и ЗД (1,6±1,5 и 1,2±0,6 пг/мл, соответственно). Концентрации ИЛ4, 6, 12 в крови больных миокардитом были достоверно повышены по сравнению с больными МКС и ЗД (табл. 4).
Таблица 4
пг/мл ИИМ Мз Мд МКС ЗД
ФНОа 304*1-02*. .227^42* 83±39 96±58
ИФНа 39±10 31±14 38±18
ИФНу 6±3 5±3 8±3 6±5 14±4
ИЛ1а ПООШ^б* 0,66±0,41 0,43±0,17 0,59±0,06
ИЛ1р г 114X67*-" 43±18 30±14 38±18
ИЛ2 1,6±1,0 1,1 ±0,2 1,6=Ы,5 1,2±0,6
ИЛ4 123±29 144±25
ИЛ6 17±10 9±8 10±6
ИЛ8 - .■бшв^ х 33±21 16±13 15±4
ИЛ10 4,9±3,б*г- 9,7±6,3 12,9±6,5 12,8±8,8
ИЛ 12 9,6±4,9 8,3±3,2 8,8±3,8
ИЛ13 10±6 7±5 9±3
*-р<0,05 по сравнению со ЗД и МКС; 1-р<0,05 по сравнению с Мд Повышение уровня ИЛ2 у больных Мз группы более значительное, чем у больных МКС и ЗД, однако эта разница не была статистически достоверна. Анализ результатов обследования больных миокардитом показал, что группы Мз и Мд имеют достоверные отличия между собой по уровню ИЛ 6 и ИЛ 12. Так, у пациентов Мз группы концентрации ИЛ6 и ИЛ 12 составили 46±21 пг/мл и 22,1± 12,0 пг/мл и были достоверно повышенными по сравнению с больными Мд группы (17± 10 пг/мл и 9,6±4,9 пг/мл, соответственно, р<0,05). Кроме того, уровень ИЛ4 у больных Мз группы составил 313±71 пг/мл и был достоверно повышен по сравнению с больными МКС и ЗД. Была выявлена прямая корреляция между значением ФНОа и ИЛ4 и ИЛ6 у больных миокардитом (г=0,66 и 0,67, соответственно, р<0,05). Также достоверно выявлена прямая корреляция между уровнем ИЛ6 и ИФНа (г=0,88, р<0,05).
Интересные данные получены при анализе цитокинов, регулирующих активность субпопуляции Т-хелперов 2 типа (Тп2-лимфоцитов) отвечающих за
развитие В-клеточных реакций и гуморального иммунного ответа. Уровень ИЛ 10 (мощного медиатора переключения между ТЫ и ТЬ2 типов) у больных со злокачественным течение миокардита был резко понижен и лишь у пациентов с МКС он приближался к норме (граф. 8).
График 8. Уровень ИЛ 10 в крови больных НИМ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Таким образом, у больных со злокачественным течением миокардита нами выявлено значительное повышение концентрации как цитокинов, активирующих цитотоксические реакции, стимулируя ТЫ типа (ИФНа, ФНОа, ИЛ 1а, ИЛ 1Р, ИЛ 12), так и цитокинов, регулирующих активность ТИ2 типа (ИЛ4 и ИЛ6), что свидетельствует о дисбалансе цитокинов у этой группы больных. Важным следствием такого дисбаланса могут быть: чрезмерная активация цитотоксических реакций, непосредственное воздействие ряда цитокинов на миокардиальные клетки (ИФНа, ФНОа, ИЛ6), антителопосредованное цитотоксическое воздействие Т-киллеров на непораженный вирусом миокард. Все это может привести к резкому усугублению тяжести течения и ухудшению прогноза заболевания.
Показатели апоптоза лимфоцитов у больных НИМ
Одним из основных механизмов регуляции иммунного ответа является апоптоз активированных лимфоцитов. В ряде работ была продемонстрирована
корреляция между маркерами апоптоза и степенью СН у больных миокардитом. В нашей работе проведена оценка экспрессии лимфоцитами периферической крови маркера апоптоза CD95, являющегося Fas-рецептором. При взаимодействии с Fas-лигандом такие лимфоциты получают сигнал к запрограммированной апоптотической гибели.
Экспрессия СО95-антигена у всех больных ИИМ составила 80±16% и была достоверно выше, чем у больных МКС и здоровых доноров (60=Ы5 и 42±18%, соответственно, р<0,05).
График 9. Уровень экспрессии CD95 в крови у больных ИИМ, МКС и ЗД.
При сравнении величины экспрессии СО95-антигена у больных различных групп обнаружено, что величина экспрессии СО95-антигена у больных Мз достоверно выше, чем у больных группы Мд (91 ±7% и 63 ±19%, соответственно, р=0,05) (граф. 9).
При этом выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем экспрессии маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах периферической крови больных миокардитом и ФВ (г=-0,65 при р<0,05).
Значительное повышение экспрессии маркера апоптоза является, по-видимому, следствием интенсивности иммунных реакций, так как чем больше синтезируется лимфоцитов различных функциональных групп, тем активней осуществляется процесс селекции «нужных» кронов лимфоцитов и тем
активней протекают процессы запрограммированной апоптотической гибели «ненужных» лимфоцитов. Таким образом, на наш взгляд, корреляционная связь между интенсивностью апоптоза лимфоцитов крови и тяжестью повреждения миокарда носит косвенных характер, однако может быть использована в схемах диагностики и прогнозирования течения ИИМ.
Формирование гуморального ответа у больных ИИМ"
Активация В-клеточного звена иммунной системы и формирование гуморального ответа является одним из основных этапов иммунной реакции организма у больных ИИМ. В результате селекции соответствующих клонов Т-хелперов, их активного взаимодействия с В-клетками и выходом последних в ткань инфицированного или пораженного органа формируется эффекторное звено иммунной системы - антитела.
Нам удалось выявить достоверное снижение количества циркулирующих В-лимфоцитов (СБ72+) у больных ИИМ (табл. 2), что, по-видимому, связано с их выходом в очаг воспаления. Была обнаружена тенденция к повышению активационного маркера В-лимфоцитов (СБ23) у больных ИИМ (табл. 4). Для более точной оценки состояния В-клеточного звена иммунной системы нами был предложен «активационный показатель» - соотношение активированных В-лимфоцитов к общему количеству зрелых В-лимфоцитов (СБ23УСБ72*). Оказалось, что у ЗД соотношение СБ23+/СБ72+ составило 0,73+0,16, а у больных ИИМ и МКС 1,53+0,16 и 0,81+0,14, соответственно (р<0,05), что указывает на выраженную активацию зрелых В-лимфоцитов у больных ИИМ.
При анализе динамики изменений В-клеточного звена иммунной системы оказалось, что у больных ИИМ в раннем периоде заболевания (до 4-х недель от начала болезни) по сравнению со ЗД имеется повышение количества активированных В-лимфоцитов (СБ23+) - до 8+4%, (р<0,05) при незначительном снижении числа зрелых В-клеток. У больных ИИМ в позднем периоде (более 4-х недель от начала заболевания) отмечалось достоверное снижение количества зрелых В-лимфоцитов (СБ72+) - до 4+2% по сравнению
со ЗД или больными МКС (р<0,05), что не сопровождалось достоверным усилением их активации (СБ23+ 6±3). Соотношение СБ23+/СБ72+ в этих группах было достоверно повышено 1,44+0,22 и 1,61+0,12, соответственно, по сравнению со ЗД и больными МКС (р<0,05) (граф. 10).
График 10. Сотношение С023+/С072+-лимфоцитов периферической крови у больных ИИМ в разные периоды от начала заболевания, больных МКС и ЗД.
Для более точного выявления степени В-клеточной активации мы сравнили границы колебания значения активационного показателя в группах (граф. 11). При соотношении СБ23+/СБ72+ > 1 можно говорить об активации В-клеточного звена иммунной системы, а при соотношении СБ23+/СБ72+ < 1 - об ее отсутствии.
График 11. Границы колебания значения соотношения СБ23+/СБ72* у ЗД, больных ИИМ и МКС.
Установлено, что у всех больных МКС отсутствует активация В-клеток. У всех больных ИИМ в период более 4-х недель от начала заболевания или последнего рецидива В-лимфоциты были значительно активированны. У больных ИИМ в ранней фазе заболевания величина активационного показателя В-лимфоцитов значительно варьировала.
Среди 20 больных, обследованных в ранний период заболевания, у 8 ИИМ был выявлен впервые, а у 12 имело место рецидивирующее течение миокардита с очередным его обострением. Сравнение экспрессии активационных маркеров Т-лимфоцитами периферической крови у этих больных не выявило каких-либо существенных различий. Различия касались лишь В-клеточного звена иммунной системы (граф. 12).
График 12. Сравнение содержания в периферической крови разных
субпопуляций В-лимфоцитов у больных с впервые выявленным ИИМ и обострением рецидивирующего ИИМ.
У больных с впервые выявленным миокардитом количество зрелых и активированных В-лимфоцитов практически не отличалось от показателей здоровых доноров, наблюдалось лишь некоторое снижение показателя CD23+/CD72+ (0,34±0,06 против 0,7310,16 у здоровых доноров, р>0,05). Напротив, у больных с повторным обострением рецидивирующего миокардита в ранние сроки выявили достоверное повышение содержания CD23"1"-лимфоцитов - до 11±3% (р<0,05) и понижение СО72+-лимфоцитов - до 6±2%
(р<0,05), соотношение СБ237СБ72* составило 2,07+0,30 (в границах от 1,29 до 3,38); в более поздние сроки от начала обострения соотношение СБ237СБ72* было существенно ниже 1,52+0,13 (граф. 13).
□ Впервые выявленный ИИМ
□ Здоровые доноры
В Менее 4 недель от начала обострения рецидивирующего ИИМ
В Более 4 недель от начала обострения рецидивирующего ИИМ
График 13. Сотношение СВ23+/СБ72+-лимфоцитов периферической крови у
Таким образом, если для больных, впервые заболевших ИИМ, характерно позднее включение активации В-клеточного звена иммунной системы, то при рецидивирующем течении ИИМ развитие повторных обострений сопровождается ранней выраженной активацией В-лимфоцитов, которая постепенно затухает по мере перехода воспалительного процесса в кардиоскл еретический.
Резюмируя результаты этого раздела работы, можно сделать следующее. заключение. Изменения в В-клеточном звене иммунитета у больных ИИМ являются вторичными по отношению к клинике заболевания. Не претерпевая существенных изменений у больных с впервые выявленным миокардитом, активационные процессы в В-клеточном звене становятся очевидными при повторных обострениях миокардита, оставаясь достоверно выраженными при каждом обострении ИИМ, и являются характерным иммунологическим признаком рецидивирующего миокардита.
больных с впервые выявленным ИИМ, рецидивирующим миокардитом и больных МКС.
Аутоантшпела у больных ИИМи МКС.
Продукция антител у больных ИИМ носит, закономерный характер и является эффекторной реакцией гуморального звена иммунной системы в ответ на инфекционное воздействие на организм. По данным литературы, в крови больных ИИМ определяются как АТ к этиотропным вирусам, в ряде случаев способные перекрестно взаимодействовать с кардиальными АГ, так и аутоАТ к миокардиальным АГ детерминантам. Ряд авторов продемонстрировали патологическую роль аутоАТ у больных миокардитом и их отрицательное прогностическое значение.
В наших исследованиях общий уровень циркулирующих антител класса в крови больных ИИМ и МКС не превысил уровня ЗД и составил 15,7+4,5 мг/мл, 13,6+6,2 мг/мл и 12,5+5,5, соответственно. Повышение циркулирующих иммуноглобулинов класса ^М и IgA у больных ИИМ также существенно не отличалось от уровня здоровых доноров.
Обнаружена повышенная циркуляция ^Б в крови у всех больных злокачественным миокардитом (187+60 МЕ/мл при норме менее 120 МЕ/мл). Средний уровень ^Б в крови больных доброкачественным миокардитом и пациентов с МКС не превысил нормы. Дальнейшие исследования показали, что повышение уровня циркулирующего ^Б в группе Мз сочеталось с повышенным уровнем растворимого рецептора к ^Б - 8СБ23+, который составил 8,3+4,0 при норме 3,0+2,0, р=0,01 (граф. 14).
Оказалось, что уровень циркулирующего ^Б обратно коррелирует с ФВ (г=-0,5, р<0,05) (корреляция рассчитывалась для всей группы обследованных больных ИИМ и МКС в совокупности). Также выяснилось, что уровень ^Б и ¡зСВ23""" прямо коррелируют с экспрессией маркера апоптоза на лимфоцитах периферической крови (г=0,73 и 0,68, соответственно, р<0,05).
Анализ уровня циркулирующих в крови аутоАТ к двуспиральной ДНК класса и ^М выявил более чем двукратное повышение их у больных со злокачественным течением миокардита, в то время как у пациентов с
доброкачественным течением заболевания и больных МКС уровень обоих классов аутоАТ к ДНК был в пределах нормы (граф. 15).
Нами были выделены аутоАТ к ДНК (ДНК-абзимы) и исследована их каталитическая активность, т.е. способность гидролизовать двуспиральную ДНК, раскручивая и превращая ее из спиральной в линейную форму. Считается, что эта способность АТ к ДНК является ключевой в осуществлении ими прямого цитотоксического действия на лимфоидные и соматические клетки.
График 15. Уровень циркулирующих аутоантител к двуспиральной ДНК у больных ИИМ и МКС (пунктирной линией указана верхняя граница нормы - менее 50 МЕ/мл при разведении 1:100).
Оказалось, что у больных со злокачественным течением миокардита и повышенным уровнем циркулирующих аутоАТ. к ДНК гидролитическая активность этих АТ была также резко повышена и составила 98,67+42,25 УЕ по сравнению со здоровыми донорами (0,06+0,04 УЕ, р<0,001). В группе больных с доброкачественным течением миокардита лишь у трети пациентов (п=5) выявлено повышение гидролитической активности аутоАТ к ДНК, у остальных больных гидролитическая способность АТ не превышала уровня ЗД. При этом каталитическая активность ДНК-абзимов не сочеталась с повышением уровня циркулирующих аутоАТ к ДНК. Группа пациентов с МКС характеризовалась низкой гидролитической активностью аутоАТ к ДНК.
Уровень аутоАТ к кардиомиозину классов и ^М у всех больных ИИМ составил 0,141+0,045 и 0,164+0,052, соответственно, что достоверно выше аналогичных- показателей у больных МКС и ЗД (0,068+0,022 и 0,118+0,036; 0,063+0,036 и 0,098+0,056, соответственно, р<0,05) (граф. 16).
КМ 1дв КМ 1дМ
График 16. Уровни антикардиомиозиновых аутоантител классов IgG и ^М у больных ИММ, МКС и ЗД.
У больных Мз было обнаружено повышение титра как аутоАТ IgG, так и аутоАТ ^М к кардиомиозину. У больных Мд повышен титр только аутоАТ класса IgG.
По нашему мнению, это свидетельствует, с одной стороны, об остроте процесса (так как имеется повышение титра аутоантител класса), а с другой - об интенсивности и выраженности аутоиммунной стимуляции на фоне выраженной цитотоксической активации иммунной системы. Важно отметить, что у больных МКС не отмечено достоверного повышения титра антикардиомиозиновых аутоАТ ни ни классов.
Впервые нами была проведена оценка каталитической активности аутоАТ, выделенных у больных ИИМ. Оценивали как неспецифическую (по отношению к бычьему сывороточному альбумину БСА), так и специфическую (по отношению к кардиомиозину) каталитическую активность.
Резкое повышение протеолитической активности аутоАТ по отношению к БСА и кардиомиозину было обнаружено у больных ИИМ. У всех больных со злокачественным течением миокардита была также достоверно повышена каталитческая активность аутоАТ (граф. 17).
Лишь у половины (п=7) пациентов с доброкачественным течением миокардита повышение уровня циркулирующих аутоАТ к кардиомиозину сочеталось с повышением их неспецифической и специфической каталитической активности. Интересные результаты были получены при анализе группы больных МКС. Оказалось, что у 4 из 19 пациентов (в 21% случаев), несмотря на нормальный уровень циркулирующих аутоАТ к кардиомиозину, отмечалась повышенная неспецифическая и специфическая каталитическая активность этих АТ. Выраженных отклонений в базальных уровнях интерлейкинов в крови этих пациентов мы не обнаружили, однако было выявлено резкое повышение синтеза цитокинов ФНОсц ИЛ4, ИЛ 10 и ИЛ 10 лейкоцитами, индуцированными ФГА. Клинически пациенты характеризовались большей продолжительностью заболевания (свыше года), чрезвычайно лабильным течением его, снижением ФВ до 18 - 36%.
БСА; Кардиомиозин
График 17. Протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину у больных ИИМ, Мз и Зд по отношению к БСА и кардиомиозину.
На наш взгляд, данная категория пациентов, при отсутствии признаков активного воспалительного процесса в миокарде и признаками активации как клеточного, так и гуморального иммунитета, имеет внутренние регуляторные механизмы, склоняющие заболевание к рецидивирующему течению. По-видимому, каталитическая активность аутоАТ у этих пациентов является наиболее показательным маркером постоянно персистирующего повреждения структур миокарда.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Суммируя результаты наших исследований и литературные данные, мы представили их в виде схемы (схема 1), описывающей патогенез ИИМ. В качестве основного, тригтерного механизма выступает вирусная инвазия в миокард и вирусиндуцированный кардиолизис. Доброкачественное течение миокрадита связано с физиологической реакцией иммунной системы, направленной на ограничение распростанения и элиминацию вирусных частиц из миокарда. Основой физиологической реакции является закономерная смена активности Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы, что определяется воздействием на нее соответствующих групп цитокинов.
Причиной злокачественного течения миокардита: может выступать неадекватная реакция иммунной системы на вирусную инвазию - гиперреакция и активация аутоиммунного повреждения или гипореакция, приводящая к выраженному вирусному повреждению миокарда и, в последующем, аутоиммунному повреждению кардиомиоцитов. Механизмами реализации патологического воздействия на миокард служат антигенная: мимикрия, дисбаланс регуляторных цитокинов и цитокинов с цитотоксическим эффектом (ФНО, ИФН, ИЛ1), чрезмерная стимуляция цитотоксических; Т-лимфоцитов, раннее образование аутоАТ и АТ-опосредованное цитотоксическое воздействие на миокард, формирование аутоАТ с протеолитическош активностью и их способность вызвать апоптоз кардимиоцитов.
Таким образом, основная клиническая задача состоит в раннем выявлении и воздействии; на факторы, озлокачествления миокардита, что возможно лишь при глубоком анализе широкой палитры иммунологических показателей.
Схема патогенеза инфекционно-иммуиного миокардита
Т-хелперы
№10 [^ИФНуу И)
гулчу^У"-К,
£ Ограничение р^спро- .¿с.с^анения ^ . "
¿Элиминация инфцирог" ванных кардиомиоцитов
"Элкминациявируршх >-о.. ."- частиц из миокарда4.
» « ■ >" II »¡.и I ■ III . III- |.||..;Ц
ЧчЧ".Ч\ ч. .. .
£> Т-хелперы
чЧ 111Ч.1 ■ч.у; |Щ1 «.III.Ч.1. .ч I)ци.. 11 "л<
кчЧчч^ч-!. г^чччч^Чччччуч
Антигенная мимикрия
Выздоровление Очаговый [ ч, ду"кардиосклероз
.^ж^аш/,".»!.,.,
В-лимфоциты, макрофаги
}ч^чч^лллч Чч\ чЧ^чч^чч^Чччччлч-^^чЧч-Х^^
!?¡с ДНК,:ДИК*фмт""
л --"„I- ;л/с.?-//.!* ~ " -< у-1 - „-
акгавировэдшых
"".лим^цитов"
1. Больные ИИМ характеризуются ранней активацией Т-клеточного звена иммунной системы; при этом доминируют цитотоксические реакции, направленные как на уничтожение инфицированных кардимиоцитов, так и неинфицированных; для злокачественного течения миокардита характерна одновременная активация Т- и В- клеточного звеньев иммунной системы и аутоантителопосредованные цитотоксические реакции.
2. Для больных ИИМ характерна закономерная смена активности цитокинов, стимулирующих ТЫ- и ТЬр2-типов; при злокачественном течении миокардита выявляется цитокиновый дисбаланс, проявляющийся в одновременном воздействии на иммунную систему цитокинов как ТЫ-, так и Тп2-типов, что приводит к активации продукции аутоАТ и антителопосредованному цитотоксичноскому воздействию на миокард.
3. Повышение уровня аутоАТ к двуспиральной ДНК и кардиомиозину характерно для больных с тяжелым течением ИИМ, причем, АТ к ДНК характеризуют генерализацию процесса а также способствуют тяжелому течению заболевания через прямое апаптотическое действие на кардиомиоциты. АутоАТ к кардиомиозину определяют тяжесть заболевания и опосредуют цитотоксические реакции.
4. Каталитическая активность аутоАТ к ДНК и кардиомиозину является фактором, предрасполагающим к развитию тяжелого и стойкого повреждения миокарда, а также к рецидивирующему течению миокардита с постепенным прогрессированием повреждения миокарда.
5. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также регуляторных цитокинов и каталитической активности аутоАТ позволяет определить стадию развития миокардита, прогнозировать тяжесть течения заболевания, оценить возможность рецидивирования воспалительного процесса.
1. С целью определения- состояния, иммунной системы больным ИИМ целесообразно проводить иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов, характеризующих как количество различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD72), так и их функциональное состояние (CD25, CD71, CD23, HLA-DR).
2. Исследование. основных регуляторных цитокинов (ФНОа, ИФНа, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ 12) и аутоантител (к ДНК и кардиомиозину) может быть рекомендовано в качестве компонента диагностического алгоритма - при миокардитах.
{.Хроническая сердечная недостаточность при некоронарогенных заболеваниях миокарда и действие на нее рефрактерина. Клиническая медицина, 1998, №6, с. 21-26. // Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н., Пронина В.П., Сукоян Г.В., Кирсанов Н.В.
2. Хроническая сердечная недостаточность, обусловленная
некоронарогенными заболеваниями миокарда, и ее рациональная терапия. Сборник трудов «Альманах клинической медицины». Т. 1, МОНИКИ, Москва, 1998, с. 299-309. // Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н., Пронина В.П., Мокина Т.Д., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.
3. Популяцгюнный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркеров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите. Кардиология, т. 39, №8,1999, с. 53-58.//Палеев Ф.Н.
4. Динамическая характеристика поверхностного фенотипа лимфоцитов периферической" крови у больных миокардитом. Российский журнал иммунологии, 1999, т. 4, № 2, с. 165-170. // Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Макарков А.И., Санина Н.П., Палеев Н.Р.
5. Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии). Глава 15. Воспалительные поражения сердца как проблема клинической иммунологии). Глава в монографии. ВУНМЦ МЗ РФ, Москва, 1999, с. 205-226. // Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П., Казимирский А.Н., Макарков А.И., Салмаси Ж.М.
6. Особенности изменения иммунной системы у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах", Москва, 2000, с. 229. // Палеев Ф.Н.
7. Новые возможности лечения сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда. Глава в монографии. Beograd, "Obelezja", 2000,388 с, с. 13-40. // Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н.
8. Нарушение реологических свойств крови у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Российский медицинский журнал, 2000, № б, с. 23-24. // Санина Н.П., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н., Петухов Е.Б., ОстровскийЕ.И.
9. Некоронарогенные заболевания миокарда. Глава в монографии. Лекции по кардиологии. 2001, Часть 2, Том 3, с. 7-14. // Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н.
10.Динамика, формирования иммунного ответа у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения», Москва, 2001. // Палеев Ф.Н.
И.Дифференциальные методы лечения недостаточности кровообращения при
некоронарогенных заболеваниях миокарда. Пособие для врачей. Москва, МОНИКИ, 2002, 26 с.// Палеев Ф.Н., Санина Н.П., Григорьева Н.М., Палеев Н.Р.
12.Новое в лечении! сердечной недостаточности, вызванной некоронарогенными заболеваниями миокарда. Материалы Международной научной конференции "Лечение гипертрофической кардиомиопатии", Москва, 2000, с. 31-32. // Санина Н.П., Палеев Ф.Н.
13. Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний. Кардиология, 2001, №10, с. 64-69;//ПалеевН.Р., ПорядинГ.В, Палеев Ф.Н., Санина Н.П.
14. Comparative analysis of immunological features of viral immune mediated and autoimmune myocarditis. (Сравнительный анализ иммунологических показателей вирус индуцированного и аутоиммунного миокардита) Abstract book XXI congress the EAACI Naples, Italy, 2002, Allergy, 2002 Suppl. 73, Vol. 57, #496, p. 160-161. // Paleev F.N.
15 ДНК-абзимы и их возможное участие в регуляции апоптоза при системных и локальных аутоиммунных заболеваниях. Медицинская иммунология, 2002, Т. 4, №2, с. 208. //Наумова Т.Е., Дурова О.В., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., ГнучевН.В., АлекбероваЗ.С., Сучков СВ.
16.Каталитические аутоантитела. у больных с аутоиммунными миокардитами. Медицинская иммунология, 2002, Т. 4, №2, с. 209-210. // Палеев Ф.Н., Кошелева КВ., Котова АЛ., Дурова О.М., Гнучев Н.В., Габибов AT., Демкин В.Д., Сучков СВ.
ПДНК-абзимы при различных формах системных и локализованных аутоиммунных заболеваний. Медицинская иммунология, 2002, Т. 4, №2, с. 213. // Сучков СВ., Наумова Т.Е., Дурова ОЗ., Палеев Ф.Н, Габибов А.Г., ГнучевН.В., Алекберова З.С., Котова А. А.
18.Повреждение миокарда, как механизм формирования декомпенсированной сердечной недостаточности у больных с постмиокардитическим кардиосклерозом. Материалы Российского национального конгресса
кардиологов "От исследований к клинической практике", Санкт-Петербург, 2002, с. 203. // Котова А.А., Палеев Ф.И, Минченко Б.И., Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю., Сучков СВ.
19.Особенности иммунного статуса у больных с вирусными миокардитами. Материалы II Конференции иммунологов Урала, Пермь, 2002, с. 42-43. // Котова АЛ., Палеев Ф.Н., Зубова Ю.Е., Пронина ОА, Демкин В.Д., Сучков СВ.
2О.ДНК-абзимы и перспективы создания на их основе биоинженерных систем для серодиагностики системных аутоиммунных заболеваний. Материалы II Конфереции иммунологов Урала, Пермь, 2002, с. 49. // Наумова Т.Е., Дурова О.М., Габибов А.Г., Палеев Ф.Н., Котова А.А., Сучков СВ.
21 уЦНК-абзимы и их будущее в практической медицине. Клиническая лабораторная диагностика, 2002, №9, с. 20. //Наумова Т.Е., Котова А.А., Дурова ОМ., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Огнева Е.А., Сучков СВ.
22.Перспективы использования каталитических антител (абзимов) в практической медицине. Клиническая лабораторная диагностика, 2002, №10, с. 33. //Сучков СВ., Наумова Т.Е., Чумаков В.А., Палеев Ф.Н., Мисиков В.К., Габибов А.Г., Алекберова З.С.
23.Особенности иммунного статуса у больных с вирусными миокардитами. Материалы Российского национальног конгресса кардиологов "От исследований к клинической практике", Санкт-Петербург, 2002, с. 307. // Палеев Ф.Н., Котова А:А., Кошелева И.В., Зубова Ю.Е., Пронина ОА, Демкин В. Д., Сучков СВ.
24.Каталиитческие антитела и их будущее в практической медицине. Терапевтический архив, 2002, Т. 74, № 10, с. 40-45. //Сучков СВ., Габибов А.Г., Алекберова З.С, Палеев Ф.Н., ГнучевИВ.
25.Аутоантитела различных уровней специфичности при аутиммунных заболеваниях. Сборник трудов 5-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва,
2002, Т. 2, с. 210. // Наумова Т.Е., Котова А.А., Дурова О.В., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Сучков СВ.
26.ДНК-абзимы и антимаркерные аутоантитела как молекрулярные инструменты f в клинической практике системных аутоиммунных заболеваний. Сборник трудов 5-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2002, Т. 2, с. 216. // Котова АА, Наумова Т.Е., Дурова О.В., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Сучков СВ.
27.ДНК-абзимы и их клиническое значение при системных и локализованных формах аутоиммунных заболеваний. Сборник трудов 5-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2002, Т. 2, с. 217. // Наумова Т.Е., Котова АА., Дурова О.В., Огнева ЕА, Палеев Ф.Н., Пономоренко НА, Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Сучков СВ.
28. Современная модель патогенеза аутоиммунного миокардита. Материалы 8-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Бюллетень НЦССХ, 2002, т. 3, № 11, с. 291. //Палеев Ф.Н., Котова АЛ., Дурова ОМ, ГнучевН.В., ГабибовА.Г., ДемкинВ.Д., Сучков СВ.
29.Миокардиты. Медицинская помощь, 2002, № 6, с. 3-9.//Палеев Ф.Н.
30.Возможные перспективы использования ДНК-абзимов в клинической медицине. Научно-практическаяревматология, 2002, №4, с. 112.//Наумова Т.Е., Дурова ОМ., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Огнева Е.А., Сучков СВ.
31.Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходы к его лечению. Клиническая медицина, 2002, №11, с. 18-23. //Москалец О.В., Палеев Ф.Н, Котова А. А., Наумова Т.Е., Сучков СВ.
32.Клинико-инструментальная диагностика некоронарогенных заболеваний миокарда. Глава в монографии. Функциональная диагностика в кардиологии, Москва, 2002 г., с. 155-164. // Палеев Ф.Н.
ЗЗАутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза.
Вестник РАМН, 2002, № 12, с. 52-56. //Палеев Ф.Н., Котова А.А., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
34.Modern Aspects of Immunopathogenesis of Autoimmune Myocarditis (Современные аспекты иммунопатологии аутоиммунного миокардита). Russian Journal of Immunology, 2002, v. 7, #4, p. 323-326. // Котова АЛ., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
35. Современный подход к лечению и профилактике аутоиммунного миокардита. Вестник РАМН, 2003, № б, с. 41-49. //Котова А.А., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
36.Modera Methods of Treatment of Autoimmune Myocarditis (Современные методы лечения аутоиммунного миокардита). Russian Journal of Immunology, 2003, v. 8, #1, p. 5-10. // Котова А.А., Палеев Ф.Н., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
37.Роль биопсии миокарда правого желудочка в диагностике миокардита. Материалы VIIЕжегодной сессии НЦССХим. А.Н. Бакулева, Бюллетень НЦССХ2003, т. 4, № б, с. 246.//Палеев Ф.Н., Котова А.А.
38.Роль иммунных механизмов повреждения миокарда в развитии сердечной недостаточности у больных миокардитом. Материалы Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии", Санкт-Петербург, Кардиология СНГ, т. 1, 2003, прилож., с. 221-222. // Палеев Ф.Н., Борисов И.А., Попов ЮЛ., Виллер А.Г., Колесова М.Б., Котова А.А., Сучков СВ.
39.Диагностическое значение ДНК-абзимов при системной красной волчанке. Пособие для врачей. Москва, МОНИКИ, 2003 г. // Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Зубова Ю.Е., Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Дурова О.М., Наумова Т.Е., Сучков СВ., Гордиенко Б.В., Огнева Е.А.
40.Viral immune-mediated and autoimmune myocarditis: topics of immunopathology (Вирусный иммуноопосредованный и аутоиммунный миокарда: особенности иммунопатологии). Abstracts of The 15th European Immunology Congress, 2003, Rhodes Island-Greece, In: Immunology Letters, 2003, Vol. 87, p. 164, Abstract NO W19.17. // Paleev F.N., Kotova A.A., Suchkov S.V.
41.Viral and. autoimmune myocarditis: some aspects of immunopathogenesis (Вирусный и аутоиммунный миокардит: некоторые аспекты иммунопатогенеза).. J. of the World.Allergy Organization, Supl.Nol, 2003. Abstracts of the World Allergy Organization Congress-XVIII ICACI, Vancouver, Canada, 2003, p. 100-101. // Paleev F.N., Kotova A.A., Suchkov S.V.
42ДНК-абзимы как молекулярный инструмент для создания на их основе серодиагностических систем новых поколений. Медицинская иммунология, 2003, Т. 5, № 3-4, с. 208-209. // Наумова Т.Е., Дурова ОМ, Габибов А.Г, ХитроеА.Н., Грачева Т.С., Папеев Ф.Н., КотоваА.А., Сучков СВ.
43.Будущее ДНК-абзимов в медицинской практике. Медицинская иммунология, 2003, Т. 5, №3-4, с. 263. // Наумова Т.Е., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Алекберова З.С, Хитрое А.Н., Грачева Т.С., Сучков СВ.
АА.Протабзимы и их будущее в практической медицине и биотехнологии. Медицинская иммунология, 2003, Т. 5, №3-4, с. 272-273. // Сучков СВ., Дурова О.М., Палеев Ф.Н., Наумова Т.Е., Цагурия КГ, Байсугуров М.Г, ХитроеА.Н., ГабибовА.Г.
45.Viral immune-mediated and autoimmune myocarditis: topics ofimmunopathology (Вирусный и аутоиммунный миокардит: некоторые аспекты иммунопатогенеза). Abstracts of The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2003, France, Abstract Book, №1093, P. 314. // Paleev F.N., Kotova A.A., Tretyak E.B., Suchkov S.V.
46.Mechanism of cardiac decompensation in postmyocardial cardiosclerosis (Механизмы сердечной недостаточности при посмиокардитическом кардиосклерозе). Abstracts of The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2003, France, Abstract Book, N0 1094, P. 314. // Kotova A.A., Paleev F.N., Saprygin D.B., Romanov M.Y., Tretyak E.B., Suchkov S.V.
47.DNA-abzymes and their value in clinical autoimmunity (ДНК-абзимы и их значение при клинических аутоиммунных состояниях). Abstracts of The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology,
2003, France, Abstract Book, N0 1095, P. 315. // Suchkov S.V., Naumova Т.Е., Paleev F.N., Khitrov A.N., Durova O.M., Gracheva T.V., Tretyak E.B., Alekberova Z.S., Gabibov A.G.
48.Биопсия миокарда правого желудочка в диагностике миокардитов. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "От исследований к стандартам лечения", Москва, 2003, с. 173-174. // Котова АЛ., Палеев Ф.Н., Палеев RP.
49.Каталитические аутоантитела с протеолитической активностью против кардиомиозина и их перспективы в клинической практике и биотехнологии. Материалы Российского национального конгресса- кардиологов "От исследований к стандартам лечения", Москва, 2003, с. 245-246. // Палеев Ф.Н., Дурова О.М., Котова А.Е., Гнучев Н.В., Габибов А.Г., Зубова Ю.Е., Сучков СВ.
50.DNA-abzymes and their value in clinical autoimmunity (ДНК-абзимы и их роль в клинике аутоиммунитета). Abstracts of The 6th World Congress on Inflammation, Vancuver, Canada, 2-6 August, 2003, In: Inflammation Research, 2003, Vol. 52, Suppl. 2, S146, P. 88. // Suchkov S.V., Naumova Т.Е., Paleev F.N., Khitrov A.N., Durova O.M., Gracheva T.S., Tretyakh E.B., Gabibov A.G.
51.Viral and autoimmune myocarditis (Вирусный и аутоиммунный миокардит). Abstracts of The 6th World Congress on Inflammation, Vancuver, Canada, 2-6 August, 2003, In: Inflammation Research, 2003, Vol. 52, Suppl. 2, S93, P. 69. // Paleev F.N., Kotova A.N., Tretyakh E.B., Suchkov S.V.
52. Диагностическая информативность определения- каталитических аутоантител при системной красной волчанке. Методические рекомендации. Москва, МОНИКИ, 2003,12 с.// Палеев Ф.Н., Москалец О.В., Зубова Ю.Е., Габибов А.Г., Грачева Т.С., Котова А.А., Наумова Т.Е., Алекберова З.С., Хитров А.Н., Сучков СВ.
53.Catalytic antibodies in immune mediated disorders (Каталитические антитела в иммуноопосредованных заболеваниях). In: Frontiers in Autoimmunity. Fundamental Aspects and Clinical Perspectives. Ed. By M. Zouali, IOS Press,
NATO Science Series, Washington, DC, USA, 2003, PP. 126-143. //Alexandrova E.S., Ponomarenko N.A., Vorobiev I.I., Durova O.M., Suchkov S.V., Alekberova Z.S., Paleev F.N., Sashe-nko L.P. , Gnuchev N.V., GabibovA.G. 5А.Иммуноопосредованное повреждение миокарда у больных миокардитом. Материалы. 9-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, Бюллетень НЦССХ, 2003, т. 4,№ 11, с. 331. //Палеев Ф.Н., Виллер
A.Г., Колесова М.Б., Котова А.А., Сучков СВ.
55.Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов. Вестник РАМН, 2003, т. 12, с. 3-6.//ПалеевHP., Палеев Ф.Н
56.Иммунореабилитация. Монография. Москва, "Медицина", 2003, 400 с. // Чиркин В.В., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н.
57.Роль иммунных механизмов.повреждения миокарда в развитии сердечной недостаточности у больных миокардитом. Материалы Ш Конференции молодых ученых России с международным участием, Москва, 2004, с. 142. // Палеев Ф.Н., Котова А. А.
58.1Современные представления о патогенезе вирусного миокардита и его роль в генезе аритмий: Материалы Международного конгресса "Кардиостим-2004", Санкт-Петербург, Вестник аритмологии, 2004, №356приложение А,
B. с. 50. //Палеев Ф.Н, Палеев HP, Ревишвили А.Ш., Носкова М.В.
59.Мокардит: современное состояние проблемы. Бюллетень НЦССХ, 2004, т.
5,№3, с. 186-194.//Палеев Ф.Н. вО.Роль фактора некроза опухоли альфа и интерферона альфа в патогенезе вирусного миокардита. Материалы VIII ежегодной сессии НЦССХ, Бюллетень НЦССХ, 2004, т. 5, № 5, с. 307. //Палеев Ф.Н, Котова А.А., Сучков СВ., Палеев HP. 6\.Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца. Клиническая медицина, 2004,Mb 5, с. 4-7.//ПалеевН.Р., Палеев Ф.Н.
Напечатано с готового оригинал-макета
Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 16.09.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 3,0. Тираж 120 экз. Заказ 355. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы. 13 СОБСТВЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3. Серологические маркеры повреждения миокарда.
Глава 4. Клеточная реакция иммунной системы.
4.1. Изменение популяционного и субпопуляционного 100 состава лимфоцитов у больных ИИМ.
4.2. Оценка функционального состояния лимфоцитов крови.
4.3. Оценка факторов клеточной агрессии. 107 4.4.0ценка фагоцитоза.
Глава 5. Роль цитокинов в патогенезе миокардита.
5.1. Фактор некроза опухоли-альфа.
5.2. Уровень ИФН-а и ИФН-у в крови больных ИИМ.
5.3. Роль ИЛ-2 и ИЛ-12 в патогенезе ИИМ.
5.4. Роль цитокинов Т-хелперов 2 типа в патогенезе ИИМ.
Глава 6. Показатели апопотоза лимфоцитов.
Глава 7. Формирование гуморального ответа у больных ИИМ.
Глава 8. Аутоантитела и их роль в патогенезе ИИМ. 138 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 148 ВЫВОДЫ 174 Практические рекомендации 176 Список литературы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Палеев, Филипп Николаевич, автореферат
Актуальность проблемы
Некоронарогенные заболевания миокарда (НЗМ) являются одной из основных проблем в клинике внутренних болезней и требуют как новых методов диагностики, так и патогенетически обоснованной терапии. Ведущее место среди НЗМ по распространенности и тяжести занимают миокардиты. Согласно данным отечественных и зарубежных авторов, на них приходится от 9 до 11 % общего числа кардиологических больных. В период эпидемий вирусных инфекций частота встречаемости электрокардиографических признаков повреждения миокарда увеличивается и регистрируется в 12 -42% случаев .
Инфекционно-иммунный миокардит (ИИМ) - это заболевание сердца, индуцированное инфекцией. Многочисленные исследования показали, что инфекция запускает интенсивный иммунный ответ, цель которого состоит в элиминации возбудителя или его частиц, попавших в миокард . При этом показано, что иммунные реакции у этих больных трансформируются в аутоиммунное повреждение миокарда, что в совокупности с вирусиндуцированным миолизом приводит к гибели кардиомиоцитов, нередким результатом чего является развитие сердечной недостаточности (СН) .
Именно воздействие иммунной системы на ткань миокарда во многом определяет характер течения миокардита и формирование основных клинических проявлений заболевания.
Данные статистических исследований указывают на неуклонный рост распространенности синдрома сердечной недостаточности при различных заболеваниях сердца. За последние 30 лет количество больных в Северной Америке удвоилось при среднем ежегодном приросте населения в 400 тысяч человек. В 1996 году в США было зарегистрировано более 3 миллионов больных, а в России около 3,5 млн .
Терапия основного клинического синдрома миокардитов - СН основывается на активном лечении ее проявлений. Однако, несмотря на определенные успехи в области диагностики и терапии НЗМ, смертность от этого грозного осложнения по-прежнему высока. Около 15% заболевших умирают в течение 1 года после постановки диагноза СН, а в последующие 5 лет - еще 50% больных. По результатам исследования SOLVD investigation (1990 г.), в трети случаев причиной смерти больных является внезапная остановка сердца .
В настоящее время лечение СН при НИМ и других некоронарогенных заболеваниях миокарда ориентировано, в основном, на создание благоприятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки применением нитратов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов, а также ряда противовоспалительных препаратов стероидного и нестероидного происхождения. Однако остается, на наш взгляд, далеко не решенной проблемой терапия НИМ.
В значительной мере это связано с недостаточной изученностью патогенеза НЗМ и, в частности, иммунных механизмов.
Поэтому поиск новых подходов, направленных на углубленное изучение патогенетических механизмов, может способствовать не только своевременной и точной диагностике миокардитов, но и разработке новых методов лечения.
Одним из наиболее перспективных подходов к изучению нарушений иммунорегуляции при различных патологических состояниях является исследование поверхностного фенотипа иммунорегуляторных клеток периферической крови. Анализ периферической крови с использованием моноклональных антител к различным антигенам лимфоцитов занимает важное место в современной экспериментальной и клинической иммунологии. В литературе имеются сообщения, посвященные изучению особенностей экспрессии при ИИМ мембранных антигенов, характеризующих основные популяции и субпопуляции лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (хелперно-индукторные Т-клетки), CD8+ (супрессорно-цитотоксические Т-лимфоциты), CD72+ (В-лимфоциты). Однако полученные в этих работах результаты противоречивы, и, представляя несомненный научный интерес, не отражают состояния иммунной системы у этих больных, видимо из-за отсутствия выраженных нарушений .
В связи с этим большой практический интерес представляет изучение, наряду с популяционным составом, поверхностной экспрессии антигенов лимфоцитов, свидетельствующих об активации иммунной системы. Высокая информативность и практическая ценность такого подхода уже была показана на примере некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний: бронхиальной астмы, рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани и др. . Однако он практически не был использован при изучении состояния иммунной системы у больных ИИМ.
Важнейшими функциями в регуляции и определении направленности иммунного ответа обладают цитокины. Показано, что резкое повышение отдельных групп цитокинов характерно для больных с тяжелой СН. Известно, что ряд цитокинов сами по себе способны оказывать цитотоксическое воздействие на соматические клетки и стимулировать апоптотическую гибель этих клеток. Также известно, что взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов определяет динамику развития иммунного ответа, а доминирование противовоспалительных цитокинов ведет к разрешению воспаления и миокардита.
Остается до конца не выясненной роль аутоантител в патогенезе миокардита. Известно, что у многих больных ИИМ обнаруживаются аутоАТ на разных сроках заболевания. Считается, что основными причинами появления аутоАТ у больных ИИМ являются: высвобождение «скрытых», собственных АГ в кровь при вирусопосредованном повреждении миокарда и феномен АГ мимикрии кардиальных и вирусных АГ. Имеются данные, позволяющие предполагать, что аутоАТ участвуют в формировании стойкой дилатации полостей сердца у больных ИИМ в стадии развития кардиосклероза. Однако до конца не ясна роль аутоантител в более ранний период ИИМ.
У больных ИИМ совершенно не изучена способность аутоАТ к гидролизу АГ, так называемая каталитическая активность аутоАТ. Также нет данных о взаимодействии АТ и двуспиральной ДНК и участии АТ в прогрессировании заболевания.
Все вышеперечисленное указывает на недостаточную ясность изменений, происходящих в иммунной системе больных ИИМ, что ограничивает разработку новых методов диагностики этого столь распространенного заболевания.
Цель исследования
Целью настоящей работы является изучение роли повреждающих и защитных механизмов иммунной системы в патогенезе инфекционно-иммунного миокардита и миокардитического кардиосклероза.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клеточного иммунитета у больных ИИМ и миокардитического кардиосклероза.
2. Изучить изменение уровней цитокинов в крови больных ИИМ и МКС.
3. Выявить аутоантитела к кардиомиозину и антитела к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС и определить их патогенетическую роль.
4. Оценить каталитическую активность антител к ДНК и аутоАТ к кардиомиозину у больных НИМ и МКС.
5. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность выявленных изменений иммунной системы у больных НИМ и МКС.
Научная новизна
1. Впервые проведено комплексное исследование состояния различных звеньев (клеточного, гуморального, цитокинового) иммунной системы больных НИМ и МКС.
2. Впервые исследован уровень аутоАТ к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС, оценена их гидрализующая активность(ДНК-абзимы), оценена их роль в патогенезе НИМ.
3. Впервые исследована протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину и оценена роль данного феномена в патогенезе НИМ.
4. Раскрыто значение закономерности активации Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы в патогенезе злокачественного и рецидивирующего НИМ.
5. Показана роль ранней В-клеточной активации как фактора, утяжеляющего течение СН у больных ИИМ.
6. Выявлено ведущее значение антителопосредованных цитотоксических реакций в усугублении тяжести течения ИИМ.
Практическая значимость работы
1. Изучена информативность и диагностическая ценность исследования клеточного звена иммунной системы у больных ИИМ.
2. Выявлена роль антителопосредованных цитотоксических реакций в патогенезе и озлокачествлении течения ИИМ.
3. Определена роль ДНК-абзимов в развитии и прогрессировании ИИМ.
4. Изучена патогенетическая роль каталитической активности аутоАТ к кардиомиозину.
5. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики рецидивирующего и острого миокардитов.
6. Предложены иммунологические маркеры для оценки и прогнозирования тяжести течения ИИМ.
7. Результаты проведенных исследований могут быть использованы для оценки патогенетической роли иммунной системы в целом, а также отдельных ее компонентов в развитии ИИМ.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований были апробированы и нашли применение в практике работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ. Полученные материалы включены в курс лекций «Актуальные проблемы кардиологии» и «Актуальные проблемы терапии» кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ, используются преподавателями кафедры на теоретических и практических занятиях. Результаты проведенных исследований включены в пособие для врачей «Дифференцированные методы лечения недостаточности кровообращения при некоронарогенных заболеваниях миокарда», М., 2002 год.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Международной научной конференции и
Лечение гипертрофической кардиомиопатии" НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 5-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002), 8-ом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2002), 12-ой сессии РАМН (Москва, 2003), VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва, 2003), Девятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), III Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004), Международном конгрессе "Кардиостим-2004" (Санкт-Петербург, 2004), VIII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2004).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8-ми глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 74 работы отечественных и 187 зарубежных авторов. Объем работы - 205 печатных страниц, включая 23 таблицы, 25 графиков, 8 рисунков и 4 схемы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты"
174 ВЫВОДЫ
1. Больные ИИМ характеризуются ранней активацией Т-клеточного звена иммунной системы; при этом доминируют цитотоксические реакции, направленные как на уничтожение инфицированных кардиомиоцитов, так и неинфицированных; для злокачественного течения миокардита характерна одновременная активация Т- и В- клеточного звеньев иммунной системы и аутоантителопосредованные цитотоксические реакции.
2. Для больных ИИМ характерна закономерная смена активности цитокинов, стимулирующих ТЫ- и ТЬ2-типов; при злокачественном течении миокардита выявляется цитокиновый дисбаланс, проявляющийся в одновременном воздействии на иммунную систему цитокинов как ТЫ-, так и ТЬ2-типов, что приводит к активации продукции аутоАТ и антителопосредованному цитотоксическому воздействию на миокард.
3. Повышение уровня аутоАТ к двуспиральной ДНК и кардиомиозину характерно для больных с тяжелым течением ИИМ, причем АТ к ДНК свидетельствуют о генерализации процесса, способствуют тяжелому течению заболевания через прямое апаптотическое действие на кардиомиоциты. АутоАТ к кардиомиозину определяют тяжесть заболевания и опосредуют цитотоксические реакции.
4. Каталитическая активность аутоАТ к ДНК и кардиомиозину является фактором, предрасполагающим к развитию тяжелого и стойкого повреждения миокарда, а также к рецидивирующему течению миокардита с постепенным прогрессированием повреждения миокарда. 5. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также регуляторных цитокинов и каталитической активности аутоАТ позволяет определить стадию развития миокардита, прогнозировать тяжесть течения заболевания, оценить возможность рецидивирования воспалительного процесса.
1. С целью определения состояния иммунной системы больным ИИМ целесообразно проводить иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов, характеризующих как количество различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD72), так и их функциональное состояние (CD25, CD71, CD23, HLA-DR).
2. Исследование основных регуляторных цитокинов (ФНОа, ИФНа, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ 12) и аутоантител (к ДНК и кардиомиозину) может быть рекомендовано в качестве компонента диагностического алгоритма при миокардитах.
3. Определение каталитической активности аутоАТ у больных МКС позволяет оценить вероятность рецидивирования воспалительного процесса, что может быть использовано в качестве метода мониторинга больных ИИМ, а также для коррекции терапии.
4. Выявление дисбаланса регуляторных цитокинов может служить основанием для назначения иммуномодулирующей терапии; при сочетании дисбаланса цитокинов с высокой продукцией аутоантител необходимо использовать иммуносупрессивную терапию.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Палеев, Филипп Николаевич
1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. -М.: Наука. 1994.-288 с.
2. Амелюшкина В.А. и др. Биохимические маркеры повреждения миокарда // Клин. лаб. диагностка. 1999. - №7. - С. 25-32.
3. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека // Гематол. трансфузиол. 1990. - № 8. - С. 4-7.
4. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Визуальная диагностика миокардита и очагов хронической инфекции // Вестн. Росс. воен. мед. акад.-2001. -№1.-С. 35-38.
5. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Клиническая оценка данных сцинтиграфии с аутолейкоцитами, меченными 99т Тс-ГМПАО, у больных с малосимптомным неревматическим миокардитом // Кардиол. 2001. - т. 41, № 11. - С. 48-52.
6. ВалгмаК. Инфекционные миокардиты.-Таллин, Валгус, 1990, 168 с.
7. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия. -М.: Медицина. 1989. - 289 с.
8. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Талибов О.Б., Тополянский A.B. Острая сердечная недостаточность: диагностика и лечение на догоспитальном этапе. // Леч. врач 2002. - №9. - С.71-76.
9. Виха Г.В., Пивнюк В.И., Ярилин A.A., Василов Р.Г. Дифференцировочные маркеры. Белки и пептиды, т. 1. - М.: Наука. - 1995.
10. Гуревич М.А., Кубышкин В.Ф., Мазурец А.Ф. и др. Клиническая оценка функционально-метаболических параметров лимфоцитов крови при некоронарогенных заболеваниях миокарда // Кардиология.- 1994.-№9.-С. 55-58.
11. Зарецкий В.В., Бобков В.В., Ольбинская Л.И. Клиническая эхокардиография. М., Медицина, 1979, 248 с.
12. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология М.: Медицина.- 1990.
13. Кипшидзе H.H. Дилятационная кардиомиопатия следствие вирусного миокардита // Кардиология. - 1989. - № 11. - С. 75-79.
14. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Б., Деметрашвили М.Ф., Дзидзигури Л.М. Иммунологическая характеристика вирусного миокардита // Тер. арх.- 1988.-№4.-С. 136-139.
15. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Г. Кардиомиопатии. Тбилиси, Мецни-ереба, 1990, 98 с.
16. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Матрюшев A.B. Новые представления о природе фактора угнетения миграции макрофагов: гормон с активностью иммуноцитокина // Журн. микробиол. 1996. -№6.-С. 91-94.
17. Крыжакова М.А., Барышников А.Ю., Фролова Е.А., Новиков В.В. Характеристика моноклональных антител к антигенам II класса HLA // Гематол. трансфузиол. 1997. - № 42. - С. 4-7.
18. Кулаков В.В., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Влияние моноклональных антител к дифференцировочным антигенам Т-клеток на пролиферативную активность лимфоцитов в аутологичной смешанной культуре // Иммунол. 1993. - № 2. - С. 40-43.
19. Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М. Механизм регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцировочного лимфоцита// Иммунология. 1997. -№ 3. - С. 4-8.
20. Максимов В.А. Миокардиты. М., Медицина, 1979, 239 с.
21. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1994, 575 с.
22. Моисеев B.C., Сумароков A.B., Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии. М., Медицина, 1993, 121 с.
23. Мравян С.Р. Повреждение миокарда и состояние его метаболизма при миокардите и дилятационной кардиомиопатии // Кардиол. 1995. - Т. 35, №2.-С. 73-77.
24. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. М., Медицина, 1990, 288 с.
25. Мухин H.A., Моисеев B.C. Основы клинической диагностики внутренних болезней. М., Медицина, 1997, 464 с.
26. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия 2000. - Т 65, №11. - с. 1473-1487.
27. Новиков Ю.И. Неревматические миокардиты и дилятационная кардиомиопатия. М., 1988, 48 с.
28. Новиков Ю.И., Стулова М.А. Вирусные миокардиты (вопросы этиологии, клиники, диагностики и лечения) // Тер. архив 1985. - Т. 57, №9.- С. 49-56.
29. Ньюсхолм Э., Стар К. Регуляция метаболизма. М.: Медицина.1977.-325 с.
30. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиол. 1994. -№4.-С. 80-83.
31. Палеев Н.Р., Гордиенко Б.В., Гуревич М.А. О некоторых факторах, определяющих летальный исход при миокардитах // Кардиология. -1988.-№4.-С. 61-65.
32. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. 1998. - № 8. - с. 5-8.
33. Палеев Н.Р., Левина Л.И. Некоронарогенные заболевания миокарда: миокардиты, кардиомиопатии, дистрофии миокарда // Диагностика и лечение внутренних болезней / Руководство для врачей, т. 1. М.: Медицина. - 1996. - С. 205-251.
34. Палеев Н.Р., Мравян С.Р., Знойко С.Л. и др. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечебной тактики при миокардите и дилатационной кардиомиопатии // Клин. мед. 1998. - № 8. - С. 9-14.
35. Палеев Н.Р., Н.П. Санина, Ф.Н. Палеев, В.П. Пронина, Г.В. Сукоян, Н.В. Карсанов Новые возможности лечения сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда. Российский медедицинский журнал, 1998, 4, с. 48-50
36. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. и др. Клинико-морфологические особенности очагового повреждения миокарда при миокардите и миокардиодистрофии // Росс. мед. журнал 1992. -№4. С. 9-11.
37. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. Миокардиты. М.: Медицина. - 1982. - 270 с.
38. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов // Вестник РАМН. 2003. - Т 12. - с. 3-6
39. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клин. мед. 2004. - № 5. - с. 4-7.
40. Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П. Имунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний // Кардиол. -2001.-№10.-с. 64-69.
41. Палеев Ф.Н. Миокардиты // Мед. помощь. 2002. - № 6. - с. 3-9.
42. Палеев Ф.Н. Мокардит: современное состояние проблемы // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2004. - т. 5, № 3. - с. 186-194.
43. Палеев Ф.Н. Популяционный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркеров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите // Кардиол. 1999. - т. 39, № 8. - с. 53-58.
44. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Аутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза // Вестник РАМН. 2002. - № 12. - с. 52-56.
45. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Современный подход к лечению и профилактике аутоиммунного миокардита // Вестник РАМН. 2003. - № 6. - с. 41 -49.
46. Пол У. Иммунология. М., Мир, 1988, т. 1-3.
47. Померанцев В.П. Начальные стадии хронической сердечной недостаточности // Кардиол. 1991. - № 8. - С. 94-96.
48. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы аллергических заболеваний // Мир науки 1992. - № 3. - С. 23-27.
49. Порядин Г.В., Макарков А.И., Салмаси Ж.М. Регуляция экспрессии поверхностных структур мембраны лимфоцита пуриновыми соединениями в норме и при патологии // Пат. физиол. и экпер. тер. -1997 №1.-С. 42-45.
50. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. М., Издательство РГМУ, 1996, 123 с.
51. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Апоптоз лимфоцитов -один из механизмов специфической иммуннотерапии атопических заболеваний // Бюлл. эксп. биол. мед. 1998. - № 4. - С. 434-436.
52. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М., Медицина, 1991, 367 с.
53. Рапопорт Я. Л. Патология миокардита // Клин. мед. -1978. №6. - С. 7-16.
54. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Шердукалова М.Ф. Прогноз сердечной недостаточности по данным прижизненного изучения энергетической функции митохондрий у больных пороками сердца // Кардиология. -1990.-№4.-С. 91-94.
55. Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л., Масенко В.П., Александрова E.H.,
56. Наумов В.Г., Мареев А.Ю., Беленков Ю.Н. Гиперпролактинемия у больных миокардитом и дилятационной кардиомиопатией // Тер. архив 1994. - Т. 66, № 4. - С. 40-43.
57. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Миокардиальные маркеры. Традиционные и современные тест программы. Диагностическая специфичность // Лабор. мед. 1999. - №2. - С. 16-23.
58. Слуцкая Г.М., Черкасов Н.С., Воеводина Н.И. и др. Клиническое значение одновременного определения показателей иммунитета и миокардиальных ферментов при миокардитах и миокардиодистрофиях у детей // Вопр. охраны матер, детства 1988. -№ 12. - С. 7-11.
59. Соколов Е.И. Человек, эмоции и патология сердца // Метод, соц. пробл. мед. биол.- 1993.-№9.-С. 3-20.
60. Соколов Е.И., Глан П.В., Гришина Т.И. и др. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. М.: Медицина. - 1998. - 270 с.
61. Сучков C.B., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Палеев Ф.Н., Гнучев Н.В. Каталиитческие антитела и их будущее в практической медицине // Тер. архив.- 2002.- Т 74, № 10. с. 40-45.
62. Теодори М.И. Некоторые вопросы клиники дифференциальной диагностики и классификации заболеваний миокарда, не связанных с ишемической, гипертонической и ревматическими заболеваниями сердца // Кардиол. 1972. - № 9. - С. 5-17.
63. Теодори М.И., Миронецкий С.Н. Узловые вопросы в проблеме миокардитов // Клин. мед. 1974. - Т. 52, № 10. - С. 6-14.
64. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М., Промедэк, 1993, 320 с.
65. Фетисова Т.В., Фролькис P.A. Биохимия инфаркта миокарда. Киев, Наукова думка, 1976, 167 с.
66. Филатов A.B., Бачурин П.С., Маркова H.A., Сурнакова Н.Е. Панель моноклональных антител против антигенов лимфоцитов человека // Экспер. онкология 1989. - Т. 11, № 2. - С. 28-32.
67. Фримель Г. Иммунологические методы. М., Медицина, 1987,472 с.
68. Хубутия Р.Д., Васин В.А., Мединская А.И. К клинике и патоморфологии идиопатического миокардита // Кардиол. 1976. - № 9.-С. 79-84.
69. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн. микробиол. 1997. - № 6.-С. 89-92.
70. Юренев П.Н., Семенович Н.И. Клиника и терапия аллергических поражений сердца и сосудов. М., Медицина, 1972, 252 с.
71. Afanasyeva М., Wang У., Kaya Z. et. al. Experimental autoimmune myocarditis in A/J mice is an interleukin-4-dependent disease with a Th2 phenotype//Am. J. Path. -2001.-V. 159, No. l.-P. 193-203.
72. Alter P., Grimm W., Maisch В. Varicella myocarditis in an adult // Heart. -2001.-V. 85, № l.-P. E2.
73. Bachmaier K., Le J., Penninger J.M. "Catching heart disease": antigenic mimicry and bacterial infections // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, N 8. - P. 841-842.
74. Bachmaier K., Mair J., Offner F. et al. Serum cardiac troponin T and creatine kinase-MB elevations in murine autoimmune myocarditis // Circulation. 1995. - V. 92, No. 7. - P. 1927-1932.
75. Bachmaier K., Pummerer C., Kozieradzki I. Et al. Low-molecular-weight tumor necrosis factor receptor p55 controls induction of autoimmune heart disease //Circulation. 1997.- V. 95, №3.-P. 655-661.
76. Badorff C., Noutsias M., Kuhl U., Schultheiss H.-P. Cell-mediated cytotoxity in hearts with dilated cardiomyopathy: corralation with interstitial fibrosis and foci of activated T lymphocytes // JACC 1997. -V. 29, № 2. - P. 429-434.
77. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, N 9.-P. 797-801.
78. Binah O. Immune effector mechanisms in myocardial pathologies (Review) // Int. Mol. Med. 2000. - V. 6, No. 1. - P. 3-16.
79. Braunwald E. Historical overview and pathophysiologic considerations in congestive heart failure: Current research and clinical applications. -New York, Grune@Stratton, 1982, 309 p.
80. Briassoulis G., Papadopoulos G., Zavras N. et al. Cardiac troponin I in fulminant adenovirus myocarditis treated with a 24-hour infusion of highdose intravenous immunoglobulin // Pediat. Cardiol. 2000. - V. 21, No.4. -P. 391-394.
81. Caforio A.L., Goldman J.H., Haven A.J. et al. Circulating cardiac -specific autoantibodies as markers of autoimmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis // Eur. Heart J. 1997. - V. 18, No.2. - P. 270-275.
82. Caforio A.L., Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance // Eur. J. Heart Fail. 2002. - V. 4, No.4. - P. 411-417.
83. Caforio A.L.P., Baboonian C., McKenna W.J. Postviral autoimmune heart disease fact or fiction//Europ. Heart J. - 1997.-№ 18.-P. 1051-1055.
84. Cardiac markers. Ed. by Alan Wu New Jersey, 1998.
85. Chow L.H. Pathobiology of miocarditis: from mouse to man // Heart Failure 1992.-V. 8,No.l.-P. 5-16.
86. Chace J.H., Cowdery J.S., Field E.H. Effect of anti-CD4 on CD4 subsets. Anti-CD4 preferentially deletes resting, naive CD4 cells and spares activated CD4 cells // J. Immunol. 1994. - № 152. - P. 405-412.
87. Colucci W.S. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure // Am. J. Cardiol.- 1997.-V. 80,No. 11A.-P. 15L-25L.
88. Cooper L.T. Giant cell myocarditis: diagnosis and treatment // Herz. -2000. V.25, No. 3. - P.291-298.
89. Coudrey L. The troponins // Arch Intern Med.- 1998.- V.158, Nol 1. -P. 1173-1180.
90. Craighead J.E., Martin W.B., Huber S.A. Role of CD4+ (helper) T cells in the pathogenesis of murine cytomegalovirus myocarditis // Lab-Invest. -1992. V.66, № 6. - P. 755-761.
91. Cunningham M.W. Cardiac myosin and the Thl/Th2 paradigm in autoimmune myocarditis //Am. J. Path. 2001. - V. 159, No. 1. - P. 193203.
92. Damle N.K., Engelman E.G. Antigen-specific suppressor T lymphocytes in man//Clin. Immunol. Immunopathol. 1989. - V. 53, №2.-P. 517-524.
93. Das S.K., Cassidy J.T., Huber S.A. Immunity in dilated cardiomyopathy // Heart Vessels Suppl. 1985.- V.l.-P. 205-208.
94. Davies M.J., Ward D.E. How can myocarditis be diagnosed and should it be treated // Br. Heart. J. 1992. - V. 68, № 4. - P. 346-347.
95. Dec G. Active myocarditis in the spectrum of acute dilated cardiomyopathies //N. Engl. J. Med. 1985. -№ 312. - P. 885-890.
96. Devaux B., Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart. J. 1997. - V. 18, No.3. - P. 470-479.
97. DiSanto J.P., Klein J.S., Flomenberg N. Phosphorylation and down-regulation of CD4 and CD8 in human CTLs and mouse L cells //1.munogen.- 1989.- № 30. P. 494-501.
98. Eckstein R., Mempl W., Bolte H.-D. Reduced suppressor cell activity in congestive cardiomyopathy and in myocarditis // Circulation 1982. - V. 65, №6.-P. 1224-1229.
99. Edwards W.D., Reeder G.S., Holmes D.R. Diagnosis of active lymphocytic myocarditis by endomyocardial biopsy: quantitative criteria for light microscopy // Mayo. Clin. Proc. 1982. - V. 57, № 7. - P. 419425.
100. Eriksson U., Kurrer M.O. et. al. Dual role of the IL-12/IFN-gamma axis in the development of autoimmune myocarditis: induction by IL-12 and protection by IFN-gamma // J. Immunol. 2001. - V.167, No.9. - P. 54645469.
101. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R., Lawson C.M., Rose N.R. From infection to autoimmunity // J.Autoimmunity. 2001. - V. 16, No.3. - P. 175-186.
102. Fairweather D., Lawson C.M., Chapman A.J. et al. Wild isolates of murine cytomegalovirus induce myocarditis and antibodies that cross-react with virus and cardiac myosin // Immunology. 1998. V. 94, No.2. - P. 263270.
103. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. 1995.-V. 92,No.6.-P. 1479-1486.
104. Felix S.B., Staudt A., Friedrich G.B. Improvement of cardiac function after immunoadsoption in patients with dilated cardiomyopathy //
105. Autoimmunity. 2001. - V.34, No.3. - P. 211-215.
106. Franz W.M., Rothmann T., Frey N., Katus H.A. Analysis of tissue-specific gene delivery by recombinant adenoviruses containing cardiac-specific promoters // Cardiovasc Res. 1997. - V.35, No3. - P. 560-566.
107. Franz W.M., Remppis A., Kandolf R. et al. Serum troponin T: diagnostic marker for acute myocarditis // Clin. Chem. 1996. - V. 42, No.2. - P. 340-341.
108. Freeman G.L., Chandrasekar B., Zabalgoitia M. Contractile depression and expression of proinflammatory cytokines and iNOS in viral myocarditis // Am. J. Physiol. 1998. - № 274. - P. H249-5822.
109. Frishman W.H., O"Brien M., Naseer N., Anandasabapathy S. Innovative drug treatments for viral and autoimmune myocarditis // Heart Dis. 2002. V. 4, No.3.-P. 171-183.
110. Furukawa Y., Kobuke K., Matsumori A. Role of cytokines in autoimmune myocarditis and cardiomyopathy // Autoimmunity. 2001. V. 34, No.3.-P. 165-168.
111. Fuse K., Kodama M., Hanawa H.et al. Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis // Clin. Exp. Immunol.-2001.-V. 124, No.3.-P. 346-352.
112. Galvin J.E., Hemric M.E., Kosanke S.D. et al. Induction of myocarditis and valvulitis in lewis rats by different epitopes of cardiac myosin and its implications in rheumatic carditis //Am. J. Path. 2002. - V.160, No.l. -P. 297-306.
113. Gauntt C.J., Arizpe H.M., Higdon A.L. et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies and myocarditis // J. Immunol. 1995. - V. 154, No.6. - P. 2983-2995.
114. Gauntt C.J., Tracy S.M., Chapman N. et al. Coxsackievirus-induced chronic myocarditis in murine models // Eur. Heart J. 1995. - V. 16. - P.56.58.
115. Gebhard J.R., Perry C.M., Harkins S. et al. Coxsackievirus B3-induced myocarditis: perforin exacerbates disease, but plays no detectable role in virus clearace // Am. J. Path. 1998. - V. 153, No.2. - P. 417-428.
116. Godsel L.M., Wang K., Schodin B.A., Leon J.S., Miller S.D., Engman D.M. Prevention of autoimmune myocarditis through the induction of antigen-specific peripheral immune tolerance // Circulation. 2001. -V.103.-P. 1709.
117. Goldmann B.U., Christenson R.H., Hamm C.W. et al. Implications of troponin testing in clinical medicine // Curr.Control.Trials Cardiovasc. Med. 2001. - V.2, No.2. - P. 75-84.
118. Goldman J.H., Keeling P.J, Warraich R.S. et al. Autoimmunity to alfa-myosin in subset of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Brit. Heart J. 1995. - V. 74. - P. 598-603.
119. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble cynokine receptors // J. Am. Society Hematol. 1996. - V. 87, №3.-P. 847-857.
120. Henke A. Huber S., Stelzner A., Whitton J.L. The role of CD8+ T lymphocytes in Coxsackievirus B3-induced myocarditis // J. Virol. 1995. -V. 69, № 11.-P. 6720-6728.
121. Herrmann J., Volbracht L., Haude M. et al. Biochemical markers of ischemic and non-ischemic myocardial damage // Med. Klin. 2001. - V. 96, No.3. - P. 144-156.
122. Horwitz M.S., La Cava A., Fine C. et. al. Pancreatic expression of interferon-gamma protects mice from lethal coxsackievirus B3 infection and subsequent myocarditis // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, No. 6. - P. 693697.
123. Huber S.A. Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. 1999. - Vol. 73, N 6. - P. 4689-4695.
124. Huber S.A. T cell expressing the gamma delta T cell receptor induce apoptosis in cardiac myocytes // Cardiovasc. 2000. - V. 45, No. 3, P. 579-587.
125. Huber S.A., Mortensen A., Moulton G. Modulation of cytokine expressionby CD4+ T cells during Coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice initiated by cells expressing the aß+ T-cell receptor // J. Virology 1996. -V. 70, №5.-P. 3039-3044.
126. Hurst"s The heart. 9-th Ed, 1998, New York, McGraw-Hill, 2600 p.
127. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A. et al. The European study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (ESETCID) // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 279-285.
128. Ijaz A. Khan, Aung Tun, Norrapol Wattanasauwan et al. Elevation of serum cardiac troponin I in noncardiac and cardiac dieases other than acute coronary syndromes // Am. J. Emergency Med. 1999. - V. 17, No.3. - P. 225-229.
129. Inomata T., Hanawa H., Miyanishi T. et al. Localization of porcine cardiac myosin epitopes that induce experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 1995. - V. 76, No.5. - P. 726 - 733.
130. Inoue K., Shigeto F. Viral myocarditis // Ryoikibetsu shokogum Shirizu. -1999.-N24.-P. 69-72.
131. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T. et al. The Fas/Fas ligand system is involved in the pathogenesis of autoimmune myocarditis in rats // J. Immunol.- 1998.-V. 161,No. 9.-P. 4695-4701.
132. Ito M., Kodama M., Masuko M. et. al. Expression of coxsackievirus and adenovirus receptor in hearts of rats with experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 2000. - V. 86, No.3. - P. 253-254.
133. Izumi T., Hanawa H., Saeki M., Kodama M. Cardiac contractile proteins and autoimmune myocarditis // Mol. Cell Biochem. 1993. - V. 119. - P. 67-71.
134. Izumi T., Takehana H., Matsuda C. et al. Experimental autoimmune myocarditis and its pathomechanism // Herz. 2000. - V. 25, No. 3. - P. 274
135. Kanda T., Adachi H., Ohno T. Myocardial beta-receptor and cardiac angiotensin alterations during the acute and chronic phases of viral myocarditis // Eur. Heart J. 1994. - V. 15, No.5. - P. 686-690.
136. Kanda T., McManus J.E.W., Nagai R., Imai S., Suzuki T., Yang D., Mcmanus B.M., Kobayashi I. Modification of viral myocarditis in mice by interleukin-6 // Am. Heart. J. 1996. - V. 78, № 5. - P. 848-856.
137. Kanda T„ Ohshima S., Yuasa K., Watanabe T., Suzuki T., Murata K. Idiopathic myocarditis associated with T-cell subset changes and depressed natural killer activity // Jpn. Heart. J. 1990. - V. 31, № 5. - P. 741-744.
138. Kawai C. From Myocarditis to Cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death// Circulation. 1999. - V. 99. -P. 10911100.
139. Kaya Z., Wang Y. et. al. Cutting edge: a critical role for IL-10 in induction of nasal tolerance in experimental autoimmune myocarditis // J. Immunol. -2002. V. 168, No. 4.-P. 1552-1556.
140. Khaw B.A., Narula J. Antibody imaging in the evaluation of cardiovascular diseases // J. Nucl. Cardiol. 1994. - No. 1. - P. 457-476.
141. Klein R. M., Schwartzkopff B., Strauer B.E. Evidence of endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in patients with immunohistochemically proven myocarditis // Am. Heart J. 1998. - Vol. 136, N3.-P. 389-397.
142. Klein R.M., Breuer R., Mundhenke M. et al. Circulating adhesion molecules (cICAM-1, cVCAM-1) in patients with suspected inflammatory heart muscle disease // Z. Kardiol. 1998. - V. 87, No. 2. - P. 84-93.
143. Kishimoto C, Kuroki Y, Kurokawa M, Ohiai H. Lymphokine activated killer cells in murine coxsackievirus B3 myocarditis // Basic Res. Cardiol. 1997.- Vol. 92, N 6, - P. 402-409.
144. Kohno K., Takagaki Y., Nakajima Y., Izumi T. Advantage of recombinant technology for the identification of cardiac myosin epitope of severe autoimmune myocarditis in Lewis rats // Jap. Heart J. 2000. - V. 41, No. l.-P. 67-77.
145. Kopecky S.L., Gersh B.J. Dilated cardiomyopathy and myocarditis: natural history, etiology, clinical manifestations, and management // Curr. Probl. Cardiol.- 1987.-V. 12,№ 10.-P. 569-647.
146. Kubota T., Miyagishima M., Feldman A.M. et al. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: Comparison of recent-onset and-stage congestive heart failure // J. Heart Lung Transplant. -2000. V. 19.-P. 819-824.
147. Kurrer M.O., Kopf M., Penninger J.M., Eriksson U. Cytokines that regulate autoimmune myocarditis // Swiss, med. Wkly. 2002. - V. 132. -P. 408-413.
148. La Vecchia L., Mezzena G., Zanolla L. et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure // J.Heart Lung. Transplant. 2000. - V. 19, No.7. - P. 644-652.
149. Lang K., Borner A., Figulla H.R. Comparison of biochemical markers for the detection of minimal myocardial injury: superior sensitivity of cardiac troponin T // J. Intern.Med. 2000. - V.247, No. 1. - P. 119-123.
150. Landry D.W., Yang G.X. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction // J. Addict. Dis. 1997. - V.16, No3. - P. 1-17.
151. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in patient with clinically suspected myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 30, No.5. - P. 1354-1359.
152. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in the diagnosis and follow up of suspected myocarditis // Dtsch. med. Wschr. -1998. Bd. 123, H. 14. - P. 409-417.
153. Lauer B., Padberg K., Schultheiss H.P., Strauer B.E. Autoantibodies against cardiac myosin in patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy // Z. Kardiol. 1995 . - V. 84, No. 4. - P. 301 - 310.
154. Lauer B., Schannwell M., Kuhl U. et al. Antimyosin autoantibodies are associated with deterioration of systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. V. 35, No.l. - P. 11-18.
155. Li L., Paul S., Tyutyulkova, Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies // J. Immunol. 1995.- V.154, No7. -P. 3328-3332.
156. Lawson C., McCormack A.M., Moyes D., Yun S., Fabre J.W., Yacoub M., Rose M.L. An epithelial cell line that can stimulate alloproliferation of resting CD4+ T cells, but not after IFN-gamma stimulation // J. Immunol. -2000. Vol. 165, N 2. - P. 734-742.
157. Lawson C.M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Mol. Life Sci. 2000.1. V. 57, No. 4.-P. 552-560.
158. Lemesle F.G., Lumumba E., Spadaro Sapari J., Bosio P., Texier J.L., Delille F. Troponin Ic in acute myocarditis in children // Presse Med. -2000.-V.29, No2. P. 81-82.
159. Lerner R. A., Benkovic S.J., Schultz P.G. At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies // Science. 1991. - Vol. 252. - P. 659-667.
160. Lerner R.A. Catalytic antibodies: the concept and the promise // Hosp. Pract. 1993. - Vol. 28, N 7. - P. 53-59.
161. Lerner R.A., Janda K. D. Catalytic antibodies: evolution of protein function in real time. // EXS. 1995. - Vol. 73. - P. 121-138.
162. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1990. -V.323.-P. 236-241.
163. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Antibody-mediated autoimmune myocarditis depends on genetically determined target organ sensitivity // J. Exp. Med.- 1995.-V. 181,No.3.-P. 1123-1131.
164. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Cardiac alpha myosin heavy chains differ in their induction of myocarditis. Identification of pathogenic epitopes // J. Clin. Invest. - 1993. - V. 92, No. 6. - P. 2877-2882.
165. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A., Rose N.R., Baughman K.L. Clinicopathologic description of myocarditis. // J. Am Coll. Cardiol. -1991.-Vol. 18, N7.-P. 1617-1626.
166. Limas C.J., Goldenberg I.F., Limas C. Autoantibodies against beta-adrenoceptors in human dilated cardiomyopathy // Circ. Res. 1989. -№64.-P. 97-103.
167. Liu P.P., Le J., Nian M. Nuclear factor kappaB decoy: infiltrating the heart of the matter in inflammatory heart disease // Circ. Res. - 2001.1. V.89, No. 10. P. 850-852.
168. Ludewig B., Junt T., Hengartner H., Zinkernagel R.M. Dendritic cells in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol. 2001. - No 13. - P. 657662.
169. Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. 2000. -V. 25, No.3. - P. 200-209.
170. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G. et al. Dilated cardiomyopathy as a cause of congestive heart failure // Herz. 2002. - V.27, No.2. - P. 113134.
171. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G., Pankuweit S. Pathophysiology of viral myocarditis: the role of humoral immune response // Cardio vasc.Path. -2002. V. 11, No.2.-P. 112-122.
172. Maisel A., Cesario D., Baird S., Rehman J., Haghighi P., Carter S. Experimental autoimmune myocarditis produced by adoptive transfer of splenocytes after myocardial infarction. // Circ. Res. 1998. - Vol. 82, N 4.-P. 458-463.
173. Maixent J.M., Paganelli F, Scaglione J, Levy S. Antibodies against myosin in sera of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1998. - Vol. 9, N 6. - P. 612-617.
174. Malkiel S., Factor S., Diamond B. Autoimmune myocarditis does not require B cells for antigen presentation // J. Immunol. 1999. -V. 163, No.10. - P. 5265-5268.
175. Mann D.L., Lee-Jackson D., Yokoyama T. Tumor necrosis factor alphaand cardiac remodeling // Heart Failure 1995. - № 11. - P. 166-176.
176. Martin A.B., Webber S., Fricker F.J. Acute myocarditis. Rapid diagnosis by PCR in children // Circulation. 1994. - V. 90,No. l.-P. 330-339.
177. Mason J. W. Myocarditis // Adv. Intern. Med. 1999. - N 44. - P. 293310.
178. Mason J.W., O"Connell J., Herskowitz A. et al: A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis // N. Engl. J. Med. 1995. -V.333. - P.269-274.
179. Matsumori A. Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy role of viruses, cytokines, and nitric oxide // Jap. Circ. J. - 1997. - V. 61, No.4. - P. 275-291.
180. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., Matoda Y., Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Heart J. 1994. - № 72. - P. 561-566.
181. Matsumoto Y., Jee Y., Sugisaki M. Successful TCR-based immunotherapy for autoimmune myocarditis with DNA vaccines after rapid identification of pathogenic TCR // J. Immunol. 2000. - V. 164, No.4. - P. 2248-2254.
182. Maze S.S., Adolph R.J. Myocarditis: unresolved issues in diagnosis and treatment // Clin. Cardiol. 1990. - V. 13, No. 2. - P. 69-79.
183. Milei J., Bortman G., Fernandez Alonso G., Grancelli H., Beigelman R. Immunohistochemical staining of lymphocytes for the reliable diagnosis of myocarditis in endomyocardial biopsies // Cardiology 1990. - V. 77, № 2.-P. 77-85.
184. Miller S.D., Katz-Levy Y. et al. Virus-induced autoimmunity: epitope spreading to myelin autoepitopes in Theiler"s virus infection of the central nervous system//Adv. Virus. Res.-2001.-V. 56.-P. 199-217.
185. Mosmann T.R., Sad S. The expending universe of T-cell subset: Thl, Th2 and more//Review Immunol. Today- 1996. V. 17,No.3.-P. 138-146.
186. Munoz Aguilera R., Garcia Robles J.A. Etiopathogenesis and classification of dilated cardiomyopathy. // Rev. Esp. Cardiol. 1996. - Vol. 49, N 10. -P. 759-766.
187. Nagai R, Miyazawa K. Molecular biology in cardiovascular medicine // Rinsho Byori. 1995. - V.43, No4. - P. 335-336.
188. Nakamura H., Yamamura T., Fukuta S., Matsumori A., Matsuzaki M. A pathogenic mechanism of chronic ongoing myocarditis // Jpn. Circ. J. -1996. V. 60, № 8. - P. 609-617.
189. Nakata T., Tsuda T., Iimura O. Correlation of antimyosin accumulation and histological manifestation of myocyte necrosis at different stages of idipathic cardiomyopathy // Europ. Heart J. 1995. - № 16. - P. 11081114.
190. Neu N., Ploier B., Ofner C. Cardiac myosin-induced myocarditis: Heart autoantibodies are not involved in the induction of the disease // J. Immunol. 1990. - № 145. - P. 4094.
191. Neu N., Pummerer C., Rieker T., Berger P. T cells in cardiac myosin-induced myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. -1993- V. 68, №2. -P. 107-110.
192. Nishigaki K., Minatoguchi S., Seishima M. et al. Plasma Fas ligand, aninduce of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with chronic congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. -V. 29.-P. 1214-1220.
193. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity // Curr.Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003. - V.2, No.3. - P.232-241.
194. Okuno M., Nakagawa M., Shimada M. et al. Expressional patterns of cytokines in a murine model of acute myocarditis: early expression of cardiotrophin-1 // Lab. Invest. 2000. - V.80, No.3. - P.433-440.
195. Okuyama M., Yamaguchi S., Nozaki N. et al. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997.-V. 79.-P. 1698-1701.
196. Opavsky M.A., Penninger J., Aitken K. et al. Susceptibility to myocarditis is dependent on the response of alphabeta T lymphocytes to coxsackieviral infection//Circ. Res. 1999. -V. 85 N0.6-P. 551-558.
197. Oyaizu N., McCloskey T.W., THan S., Hu R., Kalyanarama V.S., Pahwa S. Cross-linking of CD4 molecules upregulates Fas antigen expression in lymphocytes by inducing interferon-y and tumor necrosis factor-a secretion//Blood 1994,-V. 84, №8.-P. 2622-2631.
198. Pankuweit S., Jobmann M., Crombach M. et al. Cell death in inflammatoryheart muscle diseases apoptosis or necrosis? // Herz. - 1999. - V. 24, No.3. - P. 211-218.
199. Parijs L.V., Abbas A.K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off // Science. 1998. - V. 280. - P. 243248.
200. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. - V. 75, No. l.-P. 13-24.
201. Penninger J.M., Bachmaier K. Review of Microbial Infections and the Immune Response to Cardiac Antigens // J. Infect. 2000. - V. 181, Suppl 3.-P. 498-504.
202. Penninger J.M., Bachmaier K., Neu N., Liu P., Pummerer C. Cellular and molecular mechanisms of murine autoimmune myocarditis // APMIS -1997.-V. 105, № l.-P. 1-13.
203. Plebani M. Biochemical markers of cardiac damage: from efficiency to effectiveness // Clin. Chim. Acta. 2001. - V. 311, No. 1. - P. 3-7.
204. Pozzetto B., Bourlet T. The latest on enteroviruses in human pathology // Ana. Biol. Clin. 1997.-Vol. 55, N3.-P. 183-188.
205. Price G.E., Ou R., Jing H. et al. Viral escape by selection of cytotoxic Tcell-resistant variants in influenza A virus pneumonia // J. Exp. Med. -2000.-V. 191, No.l 1. P. 1853-1867.
206. Pummerer C.L., Grassl G., Neu N. Cellular immune mechanisms in myosin-induced myocarditis // Eur. Heart. J. 1995. - № 16, Suppl. O - P. 71-74.
207. Pummerer C.L., Luze K., Grassl G. et al. Identification of cardiac myosin peptides capable of inducing autoimmune myocarditis in BALB/c mice // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97, No.9. - P. 2057-2062.
208. Quinn A., Kosanke S., Fischetti V.A., Factor S.M., Cunningham M.W. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Infect. Immun. 2002. - Vol. 69, N 6. - P. 4072-4078.
209. Roitt I. // Roitt"s essential Immunology. 2001.
210. Rose N.R., Hill S.L. The pathogenesis of postinfectious myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - V. 80, No.3. - P. 92- 99.
211. Salvucci O., Mami-Chouaib F., Moreau J.L., Theze J. et al. Differential regulation of interleukin-12- and interleukin-15-induced natural killer cell activation by interleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1996. - № 26. - P. 27362741.
212. Schmaltz A.A., Kandolf R. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Klin. Pediatr. 2001. - Vol. 213,N 1.-P. 1-7.
213. Schwimmbeck P.L., Badorff C., Röhn G., Schulze K., Schultheiss H.P. The role of sensitized T-cells in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 1996. - V. 54, № 2. - P. 117-125.
214. Schwimmbeck P.L., Röhn G., Wrusch A. et al. Enterviral and immune mediated myocarditis in SCID mice // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 240-244.
215. Sherry B., Li X.Y., Tyler K.L., Cullen J.M., Virgin H.W. Lymphocytes protect against and are not required for reovirus-induced myocarditis // J. Virol. 1993. - V. 67, № 10. - P. 6119-6124.
216. Shioji K., Kishimoto C., Sasayama S. Fc receptor-mediated inhibitory effect of immunoglobulin therapy on autoimmune giant cell myocarditis: concomitant suppression of the expression of dendritic cells // Circ. Res. -2001. V. 89, N0.6. - P. 540 - 546.
217. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. -1992.-Vol. 256.-P. 665-667.
218. Silver M.A., Kowalczyk D. Coronary microvascular narrowing in acute murine coxsakie B3 myocarditis // Am. Hearth J. 1989. - V.l 18, No.l. -P.173-174.
219. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiactroponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates // Circulation. 1997. - V. 95, No.l. - P. 163-168.
220. Stull L.B., Matteo R.G., Sweet W.E., Damron D.S., Schomisch Moravec C. Changes in calcium cycling precede cardiac dysfunction during autoimmune myocarditis in mice // J. Mol. Cell. 2001. - Vol. 33, N 3. -P. 449-460.
221. Suddaby EC. Viral myocarditis in children // Crit Care Nurse. 1996. -V.16, No4, P. 73-82.
222. Takamoto T., Hori Y., Yokoyama M.M., Koga Y., Toshima H. Lymphocyte subsets in patients with dilated cardiomyopathy and perimyocarditis // J. Clin. Lab. Immunol. 1986. - V. 19, № 3. - P. 113116.
223. Takeda I., Caudel P., Grady G. et al. Human RNA helicase A is a lupus autoantigen that is cleaved during apoptosis // J. Immunol. 1999. - V. 163.-P. 6269-6274.
224. Testa M., Yen M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to sever congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // JACC 1996. - V. 28, No.4. - P. 964-971.
225. Toyozaki T., Saito T., Tsukamoto Y. et. al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha relates to the recruitment of inflammatory cells in myosin-induced autoimmune myocarditis in rats // Lab. Invest. 2001. - V. 81, No. 7.-P. 929-936.
226. Tsuda T, Izumi T, Shibata A. Clinical assessment of serum myosin light chain I in patients with dilated cardiomyopathy // Kaku Igaku. 1992. -V.29, N08.-P. 1035-1039.
227. Wallukat G., Nissen E., Morwinski R., Muller J. Autoantibodies against the Beta- and Muscarinic receptors in cardiomyopathy // Herz. 2000. -V.25, No.3. - P. 261-266.
228. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Kaya Z., Rose N.R. Nasal administration of cardiac myosin suppresses autoimmune myocarditis in mice // Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, N 6. - P. 1992-1999.
229. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Roze N.R. Characterization of murine autoimmune myocarditis induced by self and foreign cardiac myosin // Autoimmunity. 1999.-V. 31, No.3. - P.151-162.
230. Watanabe K., Kazawa M., Fuse K. et al. Protection against autoimmune myocarditis by gene transfer of interleukin-10 by electroporation // Circulation.-2001.-V. 104,No. 10.-P. 1098-1100.
231. Wu J.-M., Wang J.-N., Tsai Y.-C., Liu C.-C., Huang C.-C., Chen Y.-J., Yeh T.-F. Cardiopulmonary manifestations of fulminant enterovirus infection // Pediatrics. 2002.- Vol. 109. - P. e26.
232. Xerri L., Devilard E., Hassoun J. et al. Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also co-expressed with Fas in various epithelial tissues // J. Mol. Path. 1997. - V. 50. - P. 87-91.
233. Yokoseki O., Suzuki J. et. al. Element decoy against nuclear factor-kappaB attenuates development of experimental autoimmune myocarditis in rats //
234. Circ. Res. 2001. - V. 89, No. 10. - P. 899-906^
235. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of TNF//J. Exp. Med.- 1989.-V. 169.-P. 1747-1756.
236. Zong Z.P., Matsui S., Li A.L., Yamaguchi N., Katsuda S., Hayase M., Fu M.L. Growth hormone interferes with the progression of myocarditis in rats // Eur. J. Pharmacol. -2001.- Vol. 415, N 1. P. 51-60.
Education in Great Britain - Образование в Великобритании (5), устная тема по английскому языку с переводом
Иван петрович павлов, открытия
Мария значение имени - характер и судьба