Генетический полиморфизм, его биологические, медицинские и социальные аспекты. Смотреть что такое "Генетический полиморфизм" в других словарях. Генетический полиморфизм популяций человека

Под генетическим полиморфизмом понимается состояние дли­тельного разнообразия генотипов, когда частота даже наиболее редко встречающихся генотипов в популяциях превышают 1%. Генетиче­ский полиморфизм поддерживается за счет мутаций и рекомбинаций генетического материала. Как показывают многочисленные исследо­вания, генетический полиморфизм широко распространен. Так, по теоретическим расчетам в потомстве от скрещивания двух особей, различающихся лишь по десяти локусам, каждый из которых пред­ставлен 4 возможными аллелями, окажется около 10 млрд. особей с различными генотипами.

Чем больше запас генетического полиморфизма в данной популя­ции, тем легче ей адаптироваться к новой среде и тем быстрее протекает эволюция. Однако, оценить количество полиморфных аллелей посредством традиционных генетических методов практически невозможно, поскольку сам факт присутствия какого-либо гена в генотипе устанавливается путем скрещивания особей, обладающих различными формами фенотипа, определяемого этим геном. Зная, какую долю в популяции составляют особи с различными фенотипами, можно выяснить, сколько аллелей участвуют в формировании данного признака.

Начиная с 60-х годов XX столетия для определения генетического полиморфизма стал широко применяться метод электрофореза белков (в том числе и ферментов) в геле. С помощью этого метода можно вызвать перемещение белков в электрическом поле в зависимости от их размера, конфигурации и суммарного заряда в разные участки ге­ля, а затем по расположению и числу проявляющихся при этом пятен проводить идентификацию исследуемого вещества. Для оценки сте­пени полиморфизма тех или иных белков в популяциях обычно ис­следуют около 20 и более локусов, а потом математическим путем определяют количество аллельных генов, соотношение гомо - и гетерозигот. Как показывают исследования, одни гены, как правило, бы­вают мономорфными, а другие - чрезвычайно полиморфными.

Различают переходный и сбалансированный полиморфизм, что зависит от селективной ценности генов и давления естественного отбора.

Переходный полиморфизм возникает в популяции, когда проис­ходит замещение аллеля, бывшего некогда обычным, другими алле­лями, придающими своим носителям более высокую приспособлен­ность (множественный аллелизм). При переходном полиморфизме наблюдается направленный сдвиг в процентном соотношении форм генотипов. Переходный полиморфизм - это главный путь эволюции, ее динамика. Примером переходного полиморфизма может быть явление индустриального механизма. Так, в результате загрязнения атмосферы в промышленных городах Англии за последние сто лет у более чем 80 видов бабочек, появились темные формы. Например, если до 1848 г. березовые пяденицы имели бледно-кремовую окраску с черными точками и отдельными темными, пятнами, то в 1848 г. в Манчестере появились первые темнотелые формы, а к 1895 г. уже 98% пядениц стало темнотелыми. Это произошло вследствие закопчения стволов деревьев и избирательного выедания светлотелых пя­дениц дроздами и малиновками. Позже было установлено, что темная окраска тела у пядениц осуществляется мутантным меланистическим аллелем.

Сбалансированный полиморфизм х арактеризуется отсутствием сдвига числовых соотношений различных форм, генотипов в популя­циях, находящихся в стабильных условиях среды. При этом процент­ное соотношение форм либо из поколения в поколение остается од­ним и тем же, либо колеблется вокруг какой-то постоянной величины. В противоположность переходному, сбалансированный полиморфизм - это статика эволюции. И.И. Шмальгаузен (1940) назвал его равновесным гетероморфизмом.

Примером сбалансированного полиморфизма служит наличие двух полов у моногамных животных, поскольку они обладают равно­ценными селективными преимуществами. Их соотношение в популя­циях составляет 1:1. При полигамии селективное значение у предста­вителей разных полов может отличаться и тогда представители одно­го пола либо уничтожаются, либо в большей степени, чем особи дру­гого пола, отстраняются от размножения. Другой пример - группы крови человека по АВО-системе. Здесь частота разных генотипов в различных популяциях может варьировать, однако, в каждой конкретной популяции она остается постоянной из поколения в поколение. Это объясняется тем, что ни один генотип не обладает селективным преимуществом перед другими. Так, хотя у мужчин с первой группы крови, как показывает статистка, ожидаемая продолжительность жизни, выше, чем у мужчин с другими группами крови, у них чаше, чем у других, развивается язва двенадцатиперстной кишки, которая в случае прободения может привести к смерти.

Генетическое равновесие в популяциях может нарушаться давлением спонтанных мутаций, возникающих с определенной частотой в каждом поколении. Сохранение или же элиминация этих мутаций зависит от того, благоприятствует ли им естественный отбор или про­тиводействует. Прослеживая судьбу мутаций в той или иной популя­ции, можно говорить о ее адаптивной ценности. Последняя равна 1, если отбор не исключает ее и не противодействует распространению. В большинстве случаев показатель адаптивной ценности мутантных генов оказывается меньше 1, а если мутанты совершенно не способны размножаться, то он равен нулю. Такого рода мутации отметаются естественным отбором. Однако, один и тот же ген может неоднократ­но мутировать, что компенсирует его элиминацию, производимую отбором. В таких случаях может быть достигнуто равновесие, когда появление и исчезновение мутировавших генов становится сбаланси­рованным. Примером может служить серповидноклеточная анемия, когда доминантный мутантный ген в гомозиготе приводит к ранней гибели организма, однако, гетерозиготы по этому гену оказываются устойчивыми к заболеванию малярией. В районах, где распростране­на малярия, имеет место сбалансированный полиморфизм по гену серповидноклеточной анемии, поскольку наряду с элиминацией гомо­зигот, действует контротбор в пользу гетерозигот. В результате разновекторного отбора в генофонде популяций поддерживаются в каждом поколении генотипы, обеспечивающие приспособленность организмов с учетом местных условий. Помимо гена в серповидноклеточности, в популяциях человека есть ряд других полиморфных генов, которые как предполагают, вызывают явление гетерозиса

Рецессивные мутации (в том числе и вредные), не проявляющиеся фенотипически у гетерозигот, могут накапливаться в популяциях до более высокого уровня, чем вредные доминантные мутации.

Генетический полиморфизм является обязательным условием для непрерывной эволюции. Благодаря ему в изменяющейся среде всегда могут быть генетические варианты предаптированные к этим усло­виям. В популяции диплоидных раздельнополых организмов может храниться в гетерозиготном состоянии, не проявляясь фенотипически, огромный запас генетической изменчивости. Уровень последней, оче­видно, может быть еще более высоким у полиплоидных организмов, у которых за фенотипически проявляющимся нормальным аллелем может скрываться не один, а несколько мутантных аллелей.

Полиморфизмы не являются непосредственной и обязательной причиной развития заболевания, но могут обуславливать больший или меньший риск его развития при действии различных внешних факторов.

Поэтому при наличии полиморфизмов информируют о повышенном риске развития заболевания при гетерозиготном или гомозиготном носительстве полиморфизма. Риск развития заболевания измеряют отношением шансов OR (odds ratio).
В Европе официально проводят клиническое генетическое тестирование мутаций в генах: FV(Leiden), F2 (протромбин), PAI-1, MTHFR.

Мутация Лейден 1691 G->A коагуляционного фактора V (F5)

Физиология и генетика. Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506, известная также как «мутация Лейден» или «Ляйден») является показателем риска развития венозных тромбозов. Это точечная (однонуклеотидная) мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается. Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 2-6%.

Риск тромбозов глубоких вен (TГВ): в 7 раз выше у гетерозиготных носителей Лейденской мутации гена F5 Arg506Gln и в 80 раз выше у гомозигот. Дополнительные факторы, влияющие на развитие ТГВ, можно разделить на 3 группы.

К первой группе факторов относится изменение гормонального статуса:

Использование пероральных контрацептивов дополнительно повышает риск развития ТГВ в 30 раз у гетерозигот, в 100 раз при гомозиготном носительстве.

Беременность - в 16 раз повышает риск ТГВ.

Гормонзаместительная терапия - в 2-4 раза увеличивает риски.

Ко второй группе факторов относятся повреждения сосудов:

Катетеризация центральных вен повышает риск ТГВ в 2-3 раза

Хирургические вмешательства - в 13 раз.

К третьей группе факторов относится обездвиженность: постельный режим и длительные авиа-перелёты. Здесь лишь отмечается увеличение риска, но статистика должна быть более полной:

Инфекционные и онкологические заболевания также повышают риск развития ТГВ. Риск развития ишемического инсульта у женщин в возрасте 18-49 лет при наличии Лейденской мутации возрастает в 2,6 раза, а на фоне приёма пероральных контрацептивов увеличивается в 11,2 раза.

Клинические данные. Наличие мутации Лейден повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности:

Выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза),

Отставания развития плода,

Позднего токсикоза (гестоза),

Фетоплацентарной недостаточности.

Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту. Наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз.

Приводимые ниже примеры иллюстрируют связь мутации с различными видами тромбозов и другими кардиоваскулярными заболеваниями.

В течение 8 лет в нескольких центрах проводилось исследование более 300 пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), в ходе которого был установлен повышенный 3,7-кратный риск ВТЭ при наличии мутации Лейден. В другой работе пациенты с венозной тромбоэмболией исследовались в течение 68 месяцев. За это время 14% пациентов перенесли рецидив ВТЭ. Мутация Лейден фактора V приводит к четырехкратному увеличению риска повторного ВТЭ. Для пациентов с ВТЭ, имеющим мутацию Лейден, рекомендована более длительная антикоагуляционная терапия по сравнению с пациентами с нормальным фактором V.
Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы.

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями мутации Лейден (генотип G/A). На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов у них повышен в 6-9 раз. У женщин, использующих гормональные противозачаточные средства и имеющих гомозиготную мутацию Лейден (генотип A/A), риск развития тромбоза церебральных синусов (ТЦС) повышен более чем в 30 раз по сравнению с пациентками, не имеющих этой мутации.

Были обобщены конечные данные исследования «Women’s Health Initiative Estrogen Plus Progestin» о частоте венозных тромбозов на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ). В исследовании приняли участие 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, наблюдавшихся с 1993 по 1998 гг. в течение 5 лет. Наличие мутации Лейден усиливало риск тромбозов при эстроген-гестагенной заместительной гормонотерапии почти в 7 раз по сравнению с женщинами без этой мутации. Присутствие других генетических мутаций (протромбин 20210А, метилентетрагидрофолатредуктаза С677Т, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, фактор V HR2) не влияли на связь ЗГТ и риска венозных тромбозов. Анализ более десяти независимых исследований показал, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда до 55 лет, распространенность мутации Лейден была заметно выше. Среднестатистический риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 1,5 раза. Более того, мутация Лейден приводит к 2,8 - кратному повышению количества пациентов без выраженного коронарного стеноза, заболевших инфарктом миокарда.

Полиморфизм 20210 G->A протромбина

Физиология и генетика. Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (A) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии мутантного гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A).

Тромбоэмболические заболевания (ТЭ) вызываются нарушениями в системе свертываемости крови. Эти нарушения приводят и к сердечно-сосудистым заболеваниям. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. При возникновении тромбозов мутация 20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейден. Генотип G/A позиции 20210 гена протромбина является фактором риска тех же осложнений, которые связанны с мутацией Лейден.
Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы.
Риск развития ТГВ у носителей мутантного аллеля (А) гена F2 повышен в 2,8 раз. Комбинация мутации протромбина с Лейденской мутацией дополнительно увеличивает риски.
Согласно рекомендациям для акушеров и гинекологов (Великобритания, 2000г.), клинический генетический анализ FV и протромбина 20210 уместен из-за разных рисков гомозигот и гетерозигот.

Различают очень высокую, высокую и среднюю степень риска венозных тромбозов у беременных:

- Высокая степень риска у женщин с индивидуальной и семейной историей тромбозов и гомозиготных по Лейденской мутации, мутации G20210A протромбина или комбинацией этих мутаций. Таким пациенткам показана антикоагуляционная терапия низкомолекулярными гепаринами с начала-середины второго триместра.

- Средняя степень риска у женщин с семейной историей тромбозов и гетерозиготных по Лейденской мутации или мутации G20210A.В этом случае антикоагуляционная терапия не показана.

Показания к анализу. Инфаркт миокарда, повышенный уровень протромбина крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, преклонный возраст пациента, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

Клинические данные . В исследовании 500 пациентов с инфарктом миокарда и 500 здоровых доноров показано более чем пятикратное увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов с генотипом 20210A моложе 51 года. Генетический анализ группы пациенток с первым инфарктом миокарда (возраст 18-44 лет) показал, что вариант 20210А встречается в четыре раза чаще в сравнении с группой здоровых, что соответствует увеличению риска инфаркта в 4 раза. Вероятность инфаркта была особенно высока при наличии других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, курение при наличии генотипа 20210А повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз. Мутация 20210А является значительным фактором риска раннего инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов с семейным анамнезом венозного тромбоза и контрольной группы здоровых доноров обнаружено, что мутация 20210A приводит к трехкратному увеличению риска венозного тромбоза. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. В этом исследовании также была подтверждена прямая связь между наличием мутации 20210A и повышенным уровнем протромбина в крови.

В терапевтических стационарах, где преобладают больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ТЭ в форме тромбоэмболии легочной артерии встречается в 15-30% случаев. Во многих случаях ТЭ являются непосредственной причиной смерти, особенно у послеоперационных больных и больных раком. Установлено, что среди больных раком при наличии ТЭ смертность увеличивается в несколько раз, при этом количество ТЭ превышает среднестатистические значения. Причины роста ТЭ у больных раком, возможно, следует искать в проводимой терапии, несогласованной с генетической предрасположенностью больного. Это касается не только больных раком. Согласно патологоанатомическим отчетам, у 60% больных, умерших в больницах общего профиля, обнаруживают признаки тромбоэмболических заболеваний.

Знание генотипических характеристик пациента позволит не только оценить риск развития угрожающих жизни состояний, но и правильно определить способы их профилактики и лечения, а также возможность применения тех или иных лекарственных препаратов.

Термолабильный вариант A222V (677 С->Т) метилентетрагидрофолатредуктазы

Физиология и генетика. Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Дефицит MTHFR способствует не только тератогенному (повреждающему плод), но и мутагенному (повреждающему ДНК) действию. При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в том числе - онкогенов. В этом заключается одна из причин, по которой онкологи заинтересовались генетическими вариантами MTHFR. Аминокислота гомоцистеин является промежуточным продуктом процесса синтеза метионина. Нарушения фермента MTHFR приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови - гипергомоцистеинемии.

Ген MTHFR локализован на хромосоме 1р36.3. Известно около двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функцию фермента. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222) в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. В целом по населению земного шара, мутация 677Т гена MTHFR распространена достаточно широко у представителей европейской (кавказской) расы. Были изучены частоты двух основных мутаций (С677Т и А1298С) среди представителей населения США. Показано наличие гомозиготы Т/Т у 10-16% европейцев и 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц, т.е. наличие варианта 677Т (генотипы С/Т или Т/Т) наблюдалось в 62-72% случаев. Аналогичные результаты были получены в отношении европейских выборок населения. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.

Показания к анализу. Повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз. Антифосфолипидный синдром. Химиотерапия рака до или в процессе беременности. Семейная предрасположенность к осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода. Полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA. Цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями.

Клинические данные . Дефекты в данном гене часто приводят к различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, пренатальная смерть или дефект плода, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие. У носителей гетерозигот С/Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может приводить к дефектам развития нервной трубки у плода. Курение усиливает влияние мутации. У носителей двух аллелей Т/Т (гомозиготное состояние) особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии рака.

Гипергомоцистеинемия (ГГ) является независимым фактором риска атеросклероза и атеротромбоза (независимым от гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета и т.д.). Установлено, что 10% риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. При исследовании группы пациентов с ГГ и группы здоровых доноров гомозиготная форма 677T была найдена у 73% пациентов с ГГ и только у 10% здоровых доноров. Наличие гомозиготной формы 677T приводит к почти 10-кратному повышению риска ГГ. Пациенты с ГГ также имели пониженные уровни фолиевой кислоты и витамина В12, потребляли больше кофе и курили чаще, чем здоровые доноры. В норме уровень гомоцистеина равен 5-15 мкмоль/л, умеренно-повышенный уровень 15-30 мкмоль/л. При тяжелой форме ГГ возможно 40-кратное повышение уровня гомоцистеина. Исследователи приписывают причину возникновения тяжелых форм ГГ и другим мутациям и факторам - гомозиготная мутация гена Cb S, самыми частыми считают I278T и G307S, хотя частота их проявления в разных странах сильно варьирует, намного реже причинами тяжелой ГГ являются Т/Т генотип MTHFR, дефицит метионинсинтетазы и нарушенная активность метионинсинтетазы из-за генетических нарушений метаболизма витамина В12. Коррекцию ГГ можно провести поступлением кофакторов, необходимых для метаболизма гомоцистеина (фолиевая кислота, витамины В12, В1 и В6 (особенности терапии ГГ витаминами). У носителей Т/Т генотипа MTHFR при оптимальном потреблении фолата уровень гомоцистеина повышен умеренно (до 50%). Хотя известно, что при тяжелой форме ГГ комбинация 2,5 мг фолиевой кислоты, 25 мг витамина В6 и 250 мкг витамина В12 в день снижает прогрессирование атеросклероза (измерялась бляшка в сонной артерии), нужно еще подтвердить, предупреждает ли гомоцистеин-снижающая терапия значимые сосудистые осложнения у лиц с умеренной ГГ.

О важности проблемы ГГ говорит тот факт, что Министерство здравоохранения США в 1992 году рекомендовало женщинам, которые могут забеременеть, принимать 400 мкг фолиевой кислоты в день. Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США требует обогащать крупы фолиевой кислотой в концентрациях, которые могут дать дополнительно 100 мкг в день. Однако, дневная доза фолиевой кислоты, необходимая для максимального снижения уровня гомоцистеина, равна 400 мкг, то есть могут быть оправданы и более высокие дозы добавок фолиевой кислоты в пищу.

Патогенез врожденных дефектов нервной трубки включает в себя, в частности, генетические и диетические факторы. При исследовании 40 детей Южной Италии с врожденным дефектом нервной трубки и здоровых доноров было показано, что генотип 677С в гомозиготном состоянии (С/С) приводит к двукратному повышению риска развития дефектов, в то время как мутантная гомозигота Т/Т соответствует почти десятикратному снижению риска. При исследовании выборки населения Ирландии (395 больных и 848 здоровых) было установлено, что встречаемость варианта T повышена у пациентов с врожденным дефектом нервной трубки. Трудно сказать связаны ли эти противоположные результаты исследований с популяционными изменениями или не учтены другие факторы риска. Поэтому пока нельзя определить является ли вариант Т защитным или, наоборот, патогенным фактором для данного заболевания. Повышение частоты генотипа 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, пренатальной смерти плода). Сочетание мутации 677T с другими факторами риска приводит к повышению вероятности раннего выкидыша. При исследовании связи между мутацией 677T и сердечно-сосудистыми заболеваниями обнаружено, что гомозиготная мутация 677T встречается гораздо чаще у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, чем у здоровых доноров. У молодых пациентов, имевших ишемию артерий, гомозигота Т/Т встречается в 1,2 раза чаще.

Статистический анализ 40 независимых исследований (мета-анализ) пациентов с ИБС, обобщающий данные о 11162 пациентах и 12758 здоровых доноров, показал увеличение риска развития ИБС в 1,16 раза при наличии гомозиготы Т/Т. Невысокая степень риска связана с гетерогенностью анализируемых выборок населения. При исследовании гомогенных выборок населения (индивидуальные исследования, а не мета-анализ) оценки степени риска значительно выше. Так, разница в частотах встречаемости гомозигот Т/Т у пациентов и у здоровых доноров соответствовала 3-х кратному повышению риска кардиоваскулярных заболеваний в раннем возрасте. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов.

Выявлена определенная, хотя и сложная, взаимосвязь между вариантами MTHFR и развитием предраковых и раковых состояний колоректальной области. Проводилось исследование значительной группы больных с полипозом толстого кишечника. Определялись уровни фолата в эритроцитах, наряду с оценкой С/Т генотипа МТHFR. Ранее полученные результаты показывали связь между пониженным содержанием фолата и риском развития аденоматоза. Многофакторный анализ показал, что курение, фолатный статус и генотип MTHFR являются существенными компонентами высокого риска аденоматоза. Этот риск оказался весьма велик у лиц с низким уровнем фолата и носительством аллеля 677Т в гомо- или гетерозиготной форме. Эти данные показали сильное взаимодействие диетических и генных факторов в развитии предраковых состояний.

Сходные предположения выдвинуты учеными, которые обследовали большой контингент больных раком толстого кишечника и показали значительную связь между риском развития ракового заболевания, возрастом больных, возрастным дефицитом фолата и Т/Т генотипом MTHFR. Исследование 379 пациентов с колоректальной аденомой и 726 здоровых доноров показало, что мужчины-носители Т/T генотипа, употребляющие много алкоголя, имели в 3,5 раза более высокий риск заболевания аденомой. Однако некоторые исследователи считают, что без употребления алкоголя, как одного из факторов риска, мутация 677T является защитным фактором.

Так, исследование пациентов с проксимальным колоректальным раком показало, что наличие у пациента гомозиготы Т/T приводит к 2,8-кратному понижению риска развития колоректального рака. Эти выводы требуют проверки для других популяций. Скорее всего, значимость малоактивного мутантного MTHFR можно считать усугубляющей на фоне остальных перечисленных факторов риска, поскольку этот генный дефект может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. Полиморфизм С677T влияет на эффективность химиотерапии рака. Фторурацил широко используется для химиотерапии колоректального рака. Вероятность положительной динамики в ответ на химиотерапию колоректальной аденокарциномы при наличии у пациента 677T генотипа увеличивалась почти в три раза. Результаты позволяют предположить, что генотипирование по полиморфизму С677T позволит разработать более эффективные курсы химиотерапии. Однако исследование небольших выборок (до 50) больных раком груди показало, что при наличии гомозиготы Т/Т риск развития побочных эффектов при применении метотрексата (антиметаболита, действие которого связано с ингибированием активности фермента MTHFR) увеличивается в десятки раз.

Имеются немногочисленные исследования генотипа MTHFR при онкогинекологических заболеваниях. Изучался полиморфизм С677Т гена MTHFR в большой группе еврейских женщин, заболевших раком молочной железы и яичника, включая и наследственные формы, связанные с мутациями генов BRCA. При таком неблагоприятном генетическом фоне наличие у больных Т/Т генотипа оказалось существенным фактором отягощения заболевания. Частота Т/Т генотипа была в 2 раза выше (33% против 17%, Р=0,0026) среди женщин с двусторонним раком молочной железы и раком яичника, по сравнению с основной группой больных. Женщины с гетерозиготным генотипом С/Т имели двойной онкологический риск, а у больных с гомозиготным генотипом Т/Т риск был повышен втрое по сравнению с контрольной группой. В то же время, пониженное потребление фолатов в диете повышало генетический риск до пятикратного значения по сравнению с контролем. Авторы также подтвердили тот факт, что заражение HPV (вирус папилломы) у больных является важнейшим фактором риска развития цервикальной дисплазии. В то же время подчеркивается особое значение сочетания HPV-инфекции с Т/Т вариантом MTHFR.

Полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A) коагуляционного фактора VII (F7)

Физиология и генетика. В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.

Показания к анализу. Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, уровень коагуляционного фактора VII в крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Клинические данные. Высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови связывают с повышенным риском смерти при инфаркте миокарда . Приведенные данные о клинической значимости мутации подтверждаются исследованиями в других европейских популяциях. В частности, наличие варианта 10976A соответствовало пониженному риску фатального исхода при инфаркте миокарда.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Полиморфизм - -455 G->A фибриногена

Физиология и генетика. При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин - основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Показания к анализу . Повышенный уровень фибриногена плазмы крови, повышенное давление крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инсульт.

Клинические данные . Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к тромбозам и кардиоваскулярным заболеваниям. Уровень фибриногена в крови определяется рядом факторов, среди которых прием лекарственных препаратов, курение, прием алкоголя и вес тела. Однако и генотипам G и A соответствует заметная разница в уровнях фибриногена крови (10-30% по различным исследованиям).

В исследовании группы здоровых доноров было установлено, что мутация -455А приводит к повышенному содержанию фибриногена в крови. В крупномасштабном исследовании EUROSTROKE было установлено, что риск инсульта (ишемического или геморрагического) повышается в 2-3 раза при увеличении содержания фибриногена крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном систолическом давлении (>160 мм рт. ст.). Эти данные подтверждаются исследованиями неевропейских популяций.

При повышенном давлении крови наличие генотипа -455А повышает риск развития ишемического инсульта.

Пациенты с инсультом, имеющие генотип -455А, характеризуются многоочаговостью поражений: могут иметь три или более лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск инсульта увеличивается в 2,6 раза.

При повышенном давлении крови у пациентов с мутацией риск многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза (, Финляндия).

Полиморфизм - IIeMet (66 a-g) Мутация редуктазы метионинсинтетазы

Физиология и генетика. Ген MTRR кодирует фермент метионин-синтазу редуктазу (МСР), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм I22M A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода - дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается.

Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR. Полиморфизм A66G (Ile22Met) в гене MTRR как в гетерозиготном (AG), так и в гомозиготном (GG) вариантах значительно повышает концентрацию гомоцистеина только при одновременном сочетании с генотипом MTHFR 677TT.

Полиморфизм MTRR 66 A-G увеличивает риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 2,57 раз. Сочетание полиморфизмов в генах MTHFR и MTRR повышает этот риск до 4,08%.

Полиморфизм - 675 5G/4G Мутация ингибитора активатора плазминогена (PAI) 1

Физиология и генетика . Этот белок (известный также как SERPINE1 и PAI-1) один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы. PAI-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена. Соответственно, PAI-1 играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскулярным заболеваниям. Гомозиготный вариант 4G полиморфизма -675 4G/5G является фактором риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеиоидных популяциях составляет 5-8%. Ген PAI-1 отличается от всех известных генов человека максимальной реакцией на стрессовые воздействия. Связь мутантного аллеля 4G с повышенным риском ТГВ анализировали во многих исследованиях, но их результаты носят противоречивый характер.

По данным российских исследователей (Ст.-Петербург) риск развития церебральных тромбозов возрастал у лиц с семейной историей сердечно-сосудистых заболеваний при наличии 4G аллеля в 6 раз. Показана ассоциация носительства полиморфизма 4G с привычным невынашиванием беременности.

Клинические аспекты . Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает.

В исследовании больших выборок населения (357 пациентов и 281 здоровых доноров) было установлено что вариант 4G/4G повышает риск развития тромбозов в среднем в 1.7 раза. Повышение риска было гораздо выше для подгрупп пациентов с тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов. Однако, не было установлено статистически значимых корреляций для подгрупп пациентов с глубоким тромбозом вен, церебральным или ретинальным тромбозами. Вариант 4G был ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда. При наличии варианта 4G в PAI-1 и L33P в гене ITGB3 среднестатистический риска развития инфаркта миокарда повышался в 4.5-раза, у мужчин риск повышался в 6 раз при наличии этих двух вариантов.

Исследование 1179 здоровых доноров и их близких родственников показало вариант 4G ассоциирован с наличием семейной истории коронарной болезни артерий и/или сердца. В этом исследовании большой выборки население среднестатистическое повышение риска при наличии гомозигот составило 1.6 раза. Варианты полиморфизма 4G/5G особенно заметно коррелируют со средними уровнями PAI-1 в крови при наличии ожирения. Было высказано предположение что влияние варианта 4G связано скорее с центральным а не с периферальным ожирением. Так как пациенты с центральным ожирением в особенности подвержены риску кардиоваскулярных заболеваний, влияние полиморфизма на уровень PAI-1 крови может приводить к дополнительному увеличению риска.

Показания к анализу полиморфизма. Тромбоз портальной вены, тромбоз внутренних органов, инфаркт миокарда, семейная история инфаркта миокарда, коронарная болезнь артерий/сердца, уровень PAI-1 крови, ожирение.

Комбинация греческих слов poly (что означает несколько) и morph (значение формы), полиморфизм - это термин, используемый в генетике для описания нескольких форм одного гена, который существует у индивидуума или среди группы индивидуумов. Что такое генетический полиморфизм? Там, где мономорфизм означает наличие только одной формы и диморфизма, существуют только две формы, термин полиморфизм является очень специфическим термином в генетике и биологии, относящимся к множественным формам гена, котор

Комбинация греческих слов poly (что означает несколько) и morph (значение формы), полиморфизм - это термин, используемый в генетике для описания нескольких форм одного гена, который существует у индивидуума или среди группы индивидуумов.

Что такое генетический полиморфизм?

Там, где мономорфизм означает наличие только одной формы и диморфизма, существуют только две формы, термин полиморфизм является очень специфическим термином в генетике и биологии, относящимся к множественным формам гена, который может существовать.

Термин не распространяется на характерные черты с непрерывным изменением, такие как высота (даже если это может быть наследуемым аспектом). Вместо этого полиморфизм относится к формам, которые являются прерывистыми (имеют дискретную вариацию), бимодальными (имеющими или включающими два режима) или полимодальными (множественными режимами). Например, ушные вкладыши либо прикреплены, либо они не являются, это либо / или ситуацией, и не подобной высоте, которая не является установленным числом.

Полиморфизм изначально использовался для описания видимых форм генов, но теперь этот термин используется для включения критических режимов, таких как типы крови, которые требуют анализа крови для расшифровки. Кроме того, этот термин иногда используется неправильно для описания явно разных географических рас или вариантов, но полиморфизм относится к тому факту, что множественные формы одного гена должны одновременно занимать одно и то же место обитания (что исключает географические, расовые или сезонные морфы.)

Генетический полиморфизм относится к возникновению двух или более генетически определенных фенотипов в определенной популяции (в пропорциях, при которых самые редкие характеристики не могут поддерживаться только повторной мутацией). Полиморфизм способствует разнообразию и сохраняется в течение многих поколений, потому что ни одна форма не имеет общего преимущества или недостатка по сравнению с другими с точки зрения естественного отбора.

Разве это так же, как мутация?

Мутации сами по себе не классифицируются как полиморфизмы. Полиморфизм - это вариация последовательности ДНК, которая является общей для населения. С другой стороны, мутация представляет собой любое изменение последовательности ДНК вдали от нормы (подразумевая, что нормальная аллель протекает через популяцию и что мутация меняет этот нормальный аллель на редкий и ненормальный вариант.)

В полиморфизм, существуют две или более одинаково приемлемые альтернативы и классифицируются как полиморфизм, наименьшая общая аллель должна иметь частоту 1% или более в популяции. Если частота ниже этого, аллель считается мутацией.

Полиморфизм и ферменты

Исследования секвенирования генов, как это сделано для проекта генома человека, показали, что на уровне нуклеотидов ген, кодирующий специфический белок, может иметь ряд различий в последовательности.Эти различия не изменяют общий продукт, достаточно значительный для получения другого белка, но могут оказывать влияние субстратной специфичности и удельной активности (для ферментов), эффективности связывания (для факторов транскрипции, мембранных белков и т. Д.) Или других функций и функций, Например, в человеческой расе существует много различных полиморфизмов CYP 1A1, одного из многих ферментов цитохрома P450 печени.

Хотя ферменты в основном представляют одну и ту же последовательность и структуру, полиморфизмы в этом ферменте могут влиять на то, как люди метаболизируют наркотики. Полиморфизмы CYP 1A1 у людей, где в экзоне 7 аминокислота Isoleucine заменена Валином, была связана с курением, связанным с курением.

Использование генетических полиморфизмов было одной из сильных сторон deCODE Genetics, компании, которая сосредоточилась на определении генетических факторов риска для различных заболеваний.

Источники:

Форд, Э. Б. 1975. Экологическая генетика (4-е изд.). Лондон: Chapman & Hall

Форд, Э. Б. (1940). «Полиморфизм и таксономия». В Джулиане Хаксли (ред.). Новая систематика . Оксфорд: Clarendon Pr. С. 493-513. ISBN 1-930723-72-5.

Шеппард, Филипп М. 1975. Естественный отбор и наследование (4-е изд.) Лондон: Хатчинсон.

ПОЛИМОРФИЗМ в генетике (греч, polymorphos многообразный) - термин, обозначающий проявление индивидуальной, прерывистой изменчивости живых организмов. Первоначально он широко использовался для обозначения любой прерывистой изменчивости внутри вида (напр., каст общественных насекомых, возрастных отличий в окраске, полового диморфизма и др.), однако позже такие различия стали называть полифенизмом, а термином «полиморфизм» в соответствии с определением, данным английским генетиком Фордом (E. В. Ford), обозначать наличие в одной и той же популяции двух или более хорошо различимых форм, способных появляться в потомстве одной самки и встречающихся с частотой, достаточно высокой для того, чтобы исключить поддержание самой редкой из них повторно возникающими мутациями. Понятие «полиморфный» следует также отличать от понятия «политипический», к-рое обозначает сложные таксономические категории (напр., политипический вид - вид, представленный двумя или более подвидами, и т. п.).

Поскольку дискретные признаки организма контролируются, как правило, аллельными генами или блоками тесно сцепленных генов, так наз. супергенами (см. Ген), то некоторые исследователи предлагают под генетическим П. подразумевать наличие в популяции двух или более аллелей (см.) одного локуса (см.), встречающихся достаточно часто.

П. затрагивает любые особенности фенотипа на любом уровне, в т. ч. на клеточном и молекулярном. Напр., хорошо известен П. эритроцитарных антигенов у человека (группы крови), структуры хромосом - инверсии, дупликации, добавочные хромосомы (см. Хромосомный полиморфизм).

В конце 60-х - начале 70-х гг. 20 в. благодаря разработке чувствительных методов, гл. обр. различных методов электрофореза (см.), в популяциях животных и человека обнаружен еще более широкий П. по генам, ответственным за синтез белков крови и других тканей, который присущ почти трети всех изученных генных локусов, кодирующих синтез белков как ферментной, так и неферментной природы (см. Изоферменты).

Биол, значение такой широкой наследственной изменчивости популяций и видов до конца не расшифровано, и по этому вопросу существует две точки зрения. Согласно одной из них биохим. П. поддерживается в популяциях благодаря отбору, т. е. имеет приспособительное значение, согласно другой - биохим. П. должен быть отнесен к категории селективно-нейтральной изменчивости. Тем не менее существует множество достоверных фактов, свидетельствующих об исключительном значении явления генетического П. для биологии и медицины. Постоянное присутствие в популяции с достаточно высокой частотой двух или более дискретных форм - генотипов (см.) - означает, что такой П. поддерживается за счет преимущественного отбора гетерозигот. Примером этого может служить полиморфизм гемоглобина, широко распространенный в популяциях людей азиатского и африканского происхождения и приводящий к заболеванию, известному под названием серповидно-клеточной анемии (см.). Анемия связана с гомозиготностью по гену s, который обусловливает образование аномального гемоглобина. Гомозиготы ss погибают вскоре после рождения. Однако стало известно, что высокая частота этого гена в популяциях сохраняется благодаря тому, что гетерозиготы Ss менее поражаются малярией, чем гомозиготы SS. В условиях постоянного присутствия в окружающей среде возбудителя малярии в популяциях поддерживается устойчивое соотношение всех трех генотипов - SS, Ss и ss, так наз. сбалансированный полиморфизм.

Аналогичный или похожий механизм лежит в основе поддержания П. групп крови и различных белков в популяциях человека, что наряду с другими доказательствами подтверждается также открытием корреляции (ассоциаций) между той или иной группой крови и устойчивостью к определенным заболеваниям. Напр., среди больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки группа крови О встречается соответственно на 10 и 17% чаще, чем среди остальной части популяции. Частота группы крови А достоверно выше у больных нек-рыми формами анемии и сахарного диабета. Недавно показана также определенная роль полиморфизма тканевых антигенов в устойчивости организма человека к нек-рым заболеваниям.

Каждый индивидуум обладает уникальным генотипом в отношении групп крови и белков, и эта уникальность отражается на его физических и физиол, особенностях, в т. ч. и на устойчивости к заболеваниям как экзогенной, так и эндогенной природы. Очевидно, что связь между полиморфным состоянием гена и его функциональной ролью не всегда носит столь ярко выраженный специфический характер, как в случае серповидноклеточной анемии, а гораздо чаще определяется некоей интегральной структурой генотипа по совокупности многих полиморфных генов, контролирующих неспецифическую биол, устойчивость организма.

Т. о., хотя не все в явлении генетического П. окончательно выяснено, его анализ позволяет изучать генетические процессы в популяциях различных видов животных и человека и решать важные вопросы, связанные с их происхождением, эволюцией и адаптацией к окружающей среде. Генетический П. позволяет также использовать группы крови и электрофоретические варианты белков в качестве генетических маркеров для решения ряда задач судебной медицины (напр., при идентификации генотипов с помощью исследования образцов крови и других биол, жидко-тей, при доказательстве монозигот-ности близнецов, при решении вопросов о спорном отцовстве и др.), для составления оптимальных схем трансплантации органов и тканей, для обнаружения связей между генотипом и устойчивостью к различным заболеваниям. Следует, однако, указать, что генетическое «содержание» вида не сводится к одной лишь изменчивости и что наряду с П. необходимо учитывать явление генетического мономорфизма, когда вид в целом представлен лишь одним, преобладающим генотипом, а частота вариантных форм не превышает вероятности повторного мутирования.

Имеются указания на то, что мономорфное состояние гена определяется его важной функциональной ролью в организме, в связи с чем многие вновь возникающие мутации соответствующих генов, как правило, отметаются отбором на ранних онтогенетических стадиях. Если же носители таких мутаций выживают, то они оказываются пораженными наследственными болезнями (см.), относящимися к категории так наз. врожденных нарушений обмена веществ.

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии

ПОЛИМОРФИЗМ в патологии (греч. polymorphos многообразный) - многообразие структурных проявлений патологического процесса в органах, тканях и клетках.

В общей патологии П. наблюдается при компенсаторно-приспособительных процессах, возникающих на различных этапах развития болезни. Компенсаторные процессы (см.) весьма разнообразны и обычно развиваются в отдельных системах, органах и тканях организма. Напр., при регенерации костной ткани в зоне перелома костная мозоль может быть представлена как волокнистой соединительной тканью, так и костно-хрящевыми структурами. Кроме того, П. отмечается при метаплазии тканей (см. Метаплазия) и в процессе организации (см.). В частной патологии П. проявляется в изменчивости морфол, картины ряда заболеваний (туберкулеза, крупозной пневмонии и др.) под влиянием естественных и индуцированных факторов (см. Патоморфоз). В частности, течение крупозной пневмонии может начинаться со стадии красного опеченения или серого опеченения, а в нек-рых случаях она носит мигрирующий характер. Чаще понятие «полиморфизм» используют для морфол, характеристики опухолевого роста.

Различают тканевой, клеточный и ядерный П. Тканевой П., характеризующийся различным соотношением паренхимы и стромы, встречается, напр., в условиях хрон, воспаления, при к-ром вследствие дистрофии (см. Дистрофия клеток и тканей) и регенерации (см.) выявляются разнообразные клеточные элементы, большее или меньшее количество сосудов различного калибра. Тканевой П., напр, при циррозе печени, проявляется развитием неравномерных прослоек фиброзной ткани, среди к-рых располагаются скопления гепатоцитов различной величины и формы. При микроскопическом исследовании опухолей, напр, аденокарциномы, обнаруживают железистые комплексы различной величины и формы. Так, при раке предстательной железы величина железистых комплексов варьирует в широких пределах, форма их разнообразна, часто с фестончатыми очертаниями и многочисленными бухтообразными выпячиваниями. Значительным разнообразием величины и формы обладают тяжи и гнезда опухолевых клеток при плоскоклеточном раке.

Клеточный П. характеризуется изменением структуры и функции клеток, в связи с чем они могут иметь различную величину и форму. Клеточный П. может наблюдаться при регенерации в результате неодинаковой зрелости клеток, при различных дистрофиях. В злокачественных новообразованиях опухолевые клетки обычно имеют различную величину и форму (чаще всего неправильную), в цитоплазме обнаруживают разнообразные включения (жировые вакуоли, фрагменты разрушенных ядер и др.).

Для ядерного П. характерно появление ядер различной величины и формы, различных патол, форм кариокинеза. Так, в опухолевых клетках ядро может занимать почти всю цитоплазму или в части случаев бывает резко уменьшено в размерах. В связи с нарушениями митоза (см.) возникают гигантские многоядерные клетки. Ядра нек-рых клеток интенсивно окрашиваются, становятся гиперхромными. При гидропической дистрофии ядра клеток увеличены в объеме, округлой формы, с разреженной нуклеоплазмой. Иногда в ядрах имеют место признаки пикноза (см.). В условиях регенерации ядра могут приобретать неправильные очертания, в них отмечается перераспределение хроматина (см.). Часто в условиях регенерации и патологии обнаруживается П. внутриклеточных структур, таких как митохондрии (см.), эндоплазматическая сеть, лизосомы (см.).

ПОЛИМОРФИЗМ в химии

ПОЛИМОРФИЗМ в химии (греч. polymorphous многообразный) - способность одного и того же химического соединения или элемента образовывать в зависимости от внешних условий (температуры, давления и др.) различные кристаллические формы (модификации). П. объясняют способностью одних и тех же атомов или молекул образовывать различные кристаллические решетки, отличающиеся своей устойчивостью. Явление П. в химии открыто Мичерлихом (E. Mitscherlich) в 1821 г. П. наблюдается для простых веществ (так наз. аллотропия), для многих органических и неорганических соединений, а также для минералов. Примерами аллотропных простых веществ могут служить алмаз и графит, белый и фиолетовый (красный) фосфор и др. Примером П. хим. соединений могут служить кальцит и арагонит - полиморфные модификации карбоната кальция. Известны два основных вида П.: энантиотро-пия (обратимые превращения) и мо-нотропия (необратимые превращения).

Вещества, находящиеся в различных полиморфных модификациях, обладают разными физ.-хим. свойствами и разной биол, активностью; напр., рост гемофильных бактерий на синтетической среде, заменяющей кровь, происходит при наличии в среде гамма-Fe 2 O 3 , а в присутствии aльфа-Fe 2 O 3 бактерии погибают.

Библиография:

полиморфизм в генетике

Алтухов Ю. П. и Рычков Ю. Г. Генетический мономорфизм видов и его возможное биологическое значение, Журн. общ. биол., т. 33, № 3, с. 281, 1972; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Майр Э. Популяции, виды и эволюция, пер. с англ., М., 1974; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973; Эрлих П. и Холм Р. Процесс эволюции, пер. с англ., М., 1966; С a v а 1 1 i - S f о г z a L. L. a. Bod- ш e г W. F. The genetics of human populations, San Francisco, 1971; Ford E. B. Polymorphism and taxonomy, в кн.: The new systematics, ed. by J. Huxley, p. 493, L., 1941.

полиморфизм в патологии

Давыдовский И. В. Общая патология человека, с. 506, М., 1969; С т р у к о в А. И. и Серов В. В. Патологическая анатомия с. 159, М., 1979.

полиморфизм в химии

Некрасов Б. В. Учебник общей химии, с. 382, М., 1981; Не-н и ц e с к у К. Общая химия, пер. с румын., с. 130, М., 1968.

Ю. П. Алтухов (полиморфизм в генетике), Г. М. Могилевский (полиморфизм в патологии),

Генетическое разнообразие или генетический полиморфизм - разнообразие популяций по признакам или маркерам генетической природы. Один из видов биоразнообразия. Генетическое разнообразие представляет собой важный компонент генетической характеристики популяции, группы популяций или вида. Генетическое разнообразие, в зависимости от выбора рассматриваемых генетических маркеров, характеризуется несколькими измеряемыми параметрами:

1. Средняя гетерозиготность.

2. Число аллелей на локус.

3. Генетическое расстояние (для оценки межпопуляционного генетического разнообразия).

Полиморфизм бывает:

Хромосомный;

Переходный;

Сбалансированный.

Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем. Пример – системы групп крови.

Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций. Есть различия в гетерохроматиновых участках. Если изменения не имеют патологических последствий – хромосомный полиморфизм, характер мутаций – нейтрален.

Переходный полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях. У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs. Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр образует комплекс с гемоглобином и обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.

Сбалансированный полиморфизм – возникает, когда ни один из генотипов преимущества не получает, а естественный отбор благоприятствует разнообразию.

Все формы полиморфизма очень широко распространены в природе в популяциях всех организмов. В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.

Беспозвоночные животные полиморфнее, чем позвоночные. Чем полиморфнее популяция, тем более она эволюционно пластична. В популяции большие запасы аллелей не обладают максимальной приспособленностью в данном месте в данное время. Эти запасы встречаются в небольшом количестве и гетерозиготном состоянии. После изменений условий существования они могут стать полезными и начать накапливаться – переходный полиморфизм. Большие генетические запасы помогают популяции реагировать на окружающую среду. Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие – превосходство гетерозигот. При полном доминировании – нет проявления, при неполном доминировании наблюдается гетерозис. В популяции отбор поддерживает генетически неустойчивую гетерозиготную структуру, и такая популяция содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В результате действия естественного отбора происходит генетическая гибель, снижающая репродуктивный потенциал популяции. Численность популяции падает. Поэтому генетическая гибель – бремя для популяции. Ее также называют генетическим грузом.

Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора.

Существует 3 типа генетического груза.

1. Мутационный.

2. Сегрегационный.

3. Субституционный.

Каждый тип генетического груза коррелирует с определенным типом естественного отбора.

Мутационный генетический груз - побочное действие мутационного процесса. Стабилизирующий естественный отбор удаляет вредные мутации из популяции.

Сегрегационный генетический груз – характерен для популяций, использующих преимущество гетерозигот. Удаляются хуже приспособленные гомозиготные особи. Если обе гомозиготы летальны – половина потомков погибает.

Субституционный генетический груз – происходит замена старого аллеля новым. Соответствует движущей форме естественного отбора и переходному полиморфизму.

генетический полиморфизм создает все условия для протекающей эволюции. При появлении нового фактора в среде популяция способна адаптироваться к новым условиям. Например, устойчивость насекомых к различным видам инсектицидов.